[发明专利]复合物

说明书

相关申请

本申请要求2013年4月11日提交的序列号为61/811078的美国临时专利申请的优先权，该临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文中。

政府利益

本公开的主题已获得美国政府的基金支持(基金号11SDG4890030)，已被美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)授予基金(编号1R21HL110056-01)，已由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授奖和并授予DGE-090966号奖学金，已由美国国家科学基金会授奖。美国政府具有本发明的一些权利。

技术领域

本公开的主题涉及复合物(polyplexes)。具体地，本公开的主题涉及包括复合物的组合物(composition)，该复合物包括带相反电荷的聚合物(polymer)和活性剂(activeagent)，其中活性剂可以是肽(peptide)。

背景技术

与合成小分子相比，肽对于更特效和/或更强效的药物的开发具有显著的潜力。然而，运输屏障(deliverybarrier)限制了基于肽的药物的转化(translation)。例如，肽通常具有较大的分子量，并且比小分子药物更加亲水，抑制了肽直接穿过细胞膜扩散的能力。因此，肽通过胞内体途径(endosomalpathway)被内在化，这通常导致针对在溶酶体中降解的囊泡的截留(entrapment)，或导致对被胞吐(exocytosis)至细胞之外的囊泡的再循环。实际上,低效的细胞穿透性(cellpenetration)和较差的细胞内药物代谢动力学一直是肽治疗剂(peptidetherapeutics)在广泛临床转化上的主要限制，另外在其特异性、安全性和易于制造的基础上，亟需用于打断细胞内的蛋白质-蛋白质相互作用的药物。

例如，MAPKAP激酶II抑制肽(MAPKAPKinaseIIinhibitorypeptide,以下简称MK2i)是具有作为药物的显著潜力的肽。MAPKAP激酶II(以下简称MK2)信号传递(signaling)发生在血管平滑肌细胞中(VSMC)。MK2的激活导致血管收缩和病理的VSMC增殖、迁移、过量的ECM生成，这导致移植物(graft)阻塞。因而认为MK2i在理论上减少人的隐静脉(HSV)中的血管收缩以及随后的内膜增生。

对此，MK2的信号传递通常由环境和机械应力(比如，在外科移植期间植入移植物时所经历的)触发。因此，虽然采用自体导管的冠状动脉旁路移植术仍然是多血管冠状动脉心脏疾病的标准疗法，但这些隐静脉移植物中的近一半由于内膜增生而在前18个月之内失败。然而，由于现有组合物中的肽通常被隔离在内溶酶体的囊泡之内，该囊泡被转运来用于胞吐或溶酶体降解，现有的运输MK2i以治疗移植物所造成的内膜增生的方法一直没能成功。

所以，亟需改进的组合物，以及对有需要的主体给予活性剂(具体地，肽)的方法。

发明内容

本发明内容描述了本公开主题的数个实施例，并且在许多情况下列出了这些实施例的变化和排列。本发明内容仅仅是各种各样的实施例的示例。提及给定实施例的一个或多个代表性特征同样地是示例性的。此实施例通常可能具有或不具有所被提及的特征；同样地，无论是否在本发明内容中被列出，那些特征可被应用于本公开主题的其他实施例。为避免过多重复，本发明内容并未列出或提出所有可能的特征组合。

在一些实施例中，本公开主题提供了一种组合物，其包括(i)活性剂，其中该活性剂在一预定pH下带电荷，和(ii)聚合物，其中该聚合物在预定pH下带与活性剂相反的电荷。在一些实施例中，在预定pH下活性剂和聚合物之间形成静电键，在一些实施例中，被键合的活性剂和聚合物被称为复合物。在一些实施例中，该预定pH在约6.5至约8之间。此外，在一些实施例中，活性剂(例如，肽)和聚合物之间的静电键在一活化pH(activationpH)下被打断，该活化pH可以是低于预定pH的或约低于6.5。

在一些实施例中，在预定pH下，活性剂是阳离子，而聚合物是阴离子；而在其他实施例中，在预定pH下，活性剂是阴离子，而聚合物是阳离子。在一些实施例中，活性剂包括肽(比如，MAPKAP激酶II抑制肽)。在其他实施例中，该肽包括选自SEQ.ID.NOS:1-4中的一个或多个序列。在一些实施例中，组合物可进一步包括第二活性剂(比如，肽、多核苷酸及其组合)，在一些实施例中该第二活性剂包括siRNA、DNA及其组合。