[发明专利]交联透明质酸的方法，制备可注射水凝胶的方法，得到的水凝胶，得到的水凝胶的用途

权利要求书

1.一种用于交联透明质酸或它的一种盐，和任选的其他生物相容的聚合物的方法，特征在于其包含至少如下步骤：

a)制备部分交联的透明质酸，和任选的其他生物相容的聚合物的第一水相，特征在于：

–将透明质酸或其一种盐和任选的其他生物相容的聚合物添加至水溶液中以得到透明质酸浓度C1，

–添加Q1的量的交联剂，

–通过控制交联反应的温度T1和持续时间t1得到部分交联的透明质酸，

其中所制备的部分交联的透明质酸的第一水相不转化为颗粒，

b)制备部分交联的透明质酸和任选的其他生物相容的聚合物的至少一种第二水相，特征在于：

-将透明质酸或其一种盐和任选的其他生物相容的聚合物添加至水溶液中以得到透明质酸浓度C2，

–添加Q2的量的交联剂，

–通过控制交联反应的温度T2和持续时间t2得到部分交联的透明质酸，

其中所制备的部分交联的透明质酸的至少一种第二水相不转化为颗粒，

c)将至少一种第二水相添加至第一水相中，然后通过任选地添加额外的Qm量的交联剂产生所述至少两相的混合物，

d)通过控制交联反应的温度Tm和持续时间tm继续进行预先形成的混合物的交联，

其中在所述交联方法的步骤a、b、c和d中，所述交联方法不包括加入交联的透明质酸颗粒或其一种盐或任何其他聚合物。

2.根据权利要求1所述的方法，特征在于第二水相具有比第一水相更高的部分交联度，和/或在于所述透明质酸浓度C2大于或等于所述浓度C1。

3.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于交联剂的量Q2大于或等于量Q1，和/或在于交联温度T2大于或等于温度T1且交联温度Tm大于温度T2。

4.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于交联持续时间t2大于或等于持续时间t1，和/或在于第一水相和第二水相在混合物中各自的质量相同或不同。

5.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于，通过用水溶液稀释和/或通过实施由透析实现的纯化移除未反应的交联剂来停止混合物的交联。

6.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于，通过一种或多种多官能交联剂的作用实施交联反应。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，通过交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)的作用实施交联反应。

8.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于，透明质酸的盐为透明质酸的钠、钙、锌或钾盐。

9.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于，透明质酸或其一种盐具有0.1至4百万Da的分子量。

10.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于，所述透明质酸为透明质酸的衍生物，所述衍生物是由通过化学途径或通过任何其他途径改性透明质酸分子得到的分子。

11.制备可注射水凝胶的方法，特征在于其包含至少如下连续步骤：

-交联根据权利要求1-9任一项所述的透明质酸或它的一种盐和任选的其他生物相容聚合物得到一种混合物，

-使用具有合适pH的等渗溶液纯化所述混合物，

-均质化所述混合物，任选地添加一种或数种其他生物相容聚合物和/或一种或数种活性物质，

-任选地脱气和/或冷冻干燥，

-在注射器或烧瓶或任何其他密封容器中调制(conditioning)，和

-灭菌。

12.根据权利要求11所述方法制备得到的水凝胶，其由至少交联的透明质酸或它的一种盐和任选的其他生物相容聚合物组成，特征在于具有不同交联度的数个交联透明质酸相的混合物，所述相通过共价键彼此连接。

13.根据权利要求12所述的水凝胶，特征在于透明质酸或其一种盐的总浓度为0.01-50mg/ml。

14.根据权利要求12所述的水凝胶，特征在于其包含一种或数种活性物质。

15.根据权利要求14所述的水凝胶，特征在于所述一种或数种活性物质选自抗氧化剂、抗炎剂、防腐剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗癌剂、局部麻醉剂、和它们的组合。