[发明专利]低污染物透析溶液

说明书

本发明涉及一种用于在透析溶液中通过搅拌棒吸附萃取测定污染物和可浸出物的方法，其包括以下步骤：a)调节涂覆有吸附材料的搅拌棒，b)使用涂覆的搅拌棒搅拌所述透析溶液，c)从涂覆的搅拌棒解吸污染物和可浸出物。

技术领域

本发明涉及一种低污染物透析液和一种用于分析透析溶液的方法。本发明还涉及确认透析溶液批次、初级包装材料，以及最优化杀菌程序的方法。

背景技术

由塑料制成的包装经常保护诸如透析溶液等药物溶液，一方面例如通过溶液组分的脱气以防止药物溶液的组成改变，另一方面则防止外界因素，如湿度或氧气。因此，塑料包装材料改进了这些产品在储存期间的保质期和稳定性。此外，塑料包装相对于玻璃瓶具有例如重量轻和更易于处理的优点。另外，它们的诸如稳定性、弹性或气体渗透性等性质可以在宽范围的可能性中匹配特定的要求。另一方面，塑料隐藏的风险是，低分子量的物质，例如单体、低聚物、增塑剂或催化剂组分可能从包装迁移进药物并且以这种方式给患者带来安全风险。这些考虑对于药用液体是尤其难解决的，原因在于包装与产品的直接接触以及来源于包装的可溶性物质快速扩散到溶液中的可能性。

塑料材料中常见的可浸出物(leachable)是邻苯二甲酸酯(phthalates)或邻苯二甲酸酯(phthalate esters)，其是邻苯二甲酸的酯并且主要用作增塑剂以软化聚氯乙烯(PVC)。对于啮齿动物暴露于某些邻苯二甲酸酯的研究中，高剂量已经显示改变激素水平和引起出生缺陷。邻苯二甲酸酯的实例为邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)和邻苯二甲酸二环己酯(DCHP)。

油酸酰胺和芥酸酰胺脂肪酸衍生物是在聚乙烯膜中使用的最常见的增滑剂。其他增滑剂为癸酰胺、十二酰胺、十六酰胺、硬脂酰胺。

2-叔丁基-，4-叔丁基和2,4-二叔丁基苯酚是叔丁基苯酚甲醛树脂的单体并且可能引起过敏反应。

二乙烯基苯(DVB)是1,3-和1,4-二乙烯基苯的混合物。二乙烯基苯被用作苯乙烯聚合物的交联剂。已知其为强刺激性和弱遗传毒性。

自2005年底，欧洲药物机构(EMEA)已经因此要求迁移物质的精确鉴别和定量以符合塑料直接包装材料指南(CPMP/QWP/4359/03)。该指南要求所有迁移物质的毒物学评估，不管它们的量是多少。由于假设低于某个水平的物质对人体安全无风险是看似合理的，所以产品质量研究所(PQRI，阿灵顿，弗吉尼亚州，美国)提出了安全关注阈值(SCT)以响应该指南。推荐150ng/天的SCT值，其基于的科学依据是，以口腔吸入和鼻腔药物产品(OINDP)作为阈值，低于该阈值时，不需要可浸出物的毒理学定性(toxicological qualification)。PQRI的胃肠外的(parenteral)和眼科药物产品(PODP)的可浸出物和可萃取物(extractable)工作组建议采用该值以用于药物溶液，其包括用于腹膜透析(PD)和血液透析(HD)的透析溶液。PD和HD是对患有急性或慢性肾衰竭的患者的治疗方式。

用于腹膜透析的溶液对可浸出物的定量有最高要求。通常地，体积为2升的透析溶液被引入患者的腹部。其保持在那里约5小时并且最终用新鲜溶液取代。这导致了总体积为约10升/天。如果使用自动换液器(automated solution changer)，则总体积翻倍。因此，测定150ng/天的SCT要求具有15ng/L(10L透析溶液/天)或甚至7.5ng/L(20L/天)的检测限(LOD)的分析方法。对于血液透析溶液，或者更精确的为血液滤过溶液，要求35ng/L的LOD。该值的计算是通过假设每周三次血液滤过治疗，每次4小时持续时间以及最终更换体积为10L每次治疗。

用于在药物溶液中测定可浸出物低于所述SCT的分析方法应当满足至少两个要求。第一，它们必须能够在混合物中同时定量可能是大量的化合物，以及第二，它们应当足够灵敏以用于痕量分析，这分别是就它们的检测限(LOD)和定量限(LOQ)而言。