[发明专利]使用HEDGEHOG途径抑制剂对增殖性病症的治疗和预后监测

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年6月6日提交的美国临时申请61/831,823和2013年4月17日提交的美国临时申请61/813,122的权利，且本申请是2014年2月5日提交的美国申请14/173,588的继续申请，所述申请要求2013年6月6日提交的美国临时申请61/831,823和2013年4月17日提交的美国临时申请61/813,122的权利，上述申请案的全文以引证的方式并入本文中，包括任何图、表格或附图。

背景技术

Hedgehog(Hh)分子信号传递途径(HhP)抑制剂近年来已成为很有前途的一类新的潜在的用于癌症治疗的治疗剂。药物开发方面的大量工作已使靶向此途径的不同成员的大量小分子得以识别，包括Smoothened(Smo)、SonicHedgehog蛋白(Shh)以及神经胶质瘤相关的致癌基因同源体I、II和III(Gli1、Gli2和Gli3)。Smo抑制剂已进入人体临床试验，并且已在Hh途径中具有确定基因突变的患者中进行了成功的概念证明研究。事实上，第一个Smo抑制剂在2012年初被美国FDA批准用于晚期基底细胞癌患者的治疗(来自罗氏/基因泰克公司(Roche/Genentech)以ERIVEDGE^TM为商标销售的维莫德吉(vismodegib))，确认了使用药物来调节此途径的商业有效性。

(HhP)的激活已在各种器官的癌症发展中有所涉及，所述器官包括脑、肺、乳腺、前列腺以及皮肤。基底细胞癌，最常见的恶性癌肿瘤，与Hedgehog信号传递最紧密关联。已在患有这种疾病的患者中发现修复(Patched)功能缺失突变和Smo激活突变(Sahebjam等，TheUtilityofHedgehogSignalingPathwayInhibitionforCancer,TheOncologist,2012；17:1090-1099)。

作为抗真菌剂，伊曲康唑(itraconazole)与其他唑类抗真菌剂的作用机理相同，抑制麦角甾醇的真菌介导合成。然而，已发现伊曲康唑具有抗癌特性。伊曲康唑在鼠科动物前列腺癌异种移植模型中抑制血管生成和Hh信号传递，并且延迟肿瘤生长。伊曲康唑表现为通过阻止通常由Hh刺激所引起的Smo纤毛累积，以不同于药物维莫德吉的方式作用于Hh途径重要组成部分Smo，且具有短得多的半衰期，这也许是它比维莫德吉副作用少的原因。

前列腺癌发病率在发达国家比在世界其他地方的高，预后较差。前列腺癌是世界上第九大最常见的癌症，但在美国男性中是头号非皮肤癌类癌症。前列腺癌影响了一大部分美国男性，有时导致死亡。对于接受前列腺癌治疗的患者，疾病结果最重要的临床预后指标是阶段、治疗前前列腺特异性抗原(PSA)水平以及格里森(Gleason)评分。一般而言，前列腺癌的等级和阶段越高，预后越差。还可以使用列线图来计算个别患者的估计风险。一些(但不是所有)前列腺癌表现为Hh分子途径上调(美国公开专利申请20120083419，Altaba等“MethodandCompositionsforInhibitingTumorigenesis”，所述专利申请公开的全文以引证的方式并入本文中)。

有利的是尽可能早的获得被证明具有识别和区别很可能响应与不太可能响应HhP抑制剂治疗的癌症患者的能力的预后工具或生物标记，以便可向那些对HhP抑制剂有效的患者提供HhP抑制剂治疗，并可向那些对HhP抑制剂无效或比其他可利用治疗的有效性低的患者提供替代性治疗方式。

发明简述

本发明涉及利用Hedgehog途径(HhP)抑制剂治疗增殖性病症，如前列腺癌、基底细胞癌、肺癌及其他癌症的方法，以及基于生物标记及其他预测功效的标准监测接受这种治疗的受试者的方法。

本发明的一些方面涉及基于治疗后前列腺特异性抗原来预测利用HhP抑制剂治疗的前列腺癌治疗的结果以及确定HhP抑制剂治疗的功效的方法。不同于大多数前列腺癌药物，这些药物靶向雄激素以便降低睾酮水平，伊曲康唑的作用与雄激素无关。