[发明专利]制备喹唑啉衍生物的方法

权利要求书

1.一种制备式A化合物的方法，

其中P为氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基，所述方法包含使式B化合物或其盐：

在20℃-100℃的温度下，在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应，

其中，所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为具有式的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R₁、R₂、R₃、R₄独立地为含有1至10个碳原子的烷基，所述溶剂选自乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合，或选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和丙酮。

2.如权利要求1的方法，其中所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

3.如权利要求1的方法，其中所述布朗斯特酸催化剂选自乙酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸和三氟乙酸。

4.如权利要求1的方法，其中所述布朗斯特酸催化剂为乙酸或三氟乙酸。

5.如权利要求1的方法，其中所述溶剂选自以下组成的组：乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合。

6.如权利要求5的方法，其中所述溶剂为AcOH和甲苯的混合物。

7.如权利要求2的方法，其中相对于所述式B化合物的摩尔量，式VI及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔当量分别为1-2及1-1.5。

8.如权利要求1的方法，其中所述式A化合物自二甲亚砜与水的混合物或二甲亚砜与乙腈的混合物结晶。

9.一种制造吉非替尼或其医药学上可接受的盐的方法，其包含：

使式V化合物：

或其盐在20℃-100℃的温度下，在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应以制备式VII化合物：

其中，所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为具有式的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R₁、R₂、R₃、R₄独立地为含有1至10个碳原子的烷基，

所述溶剂选自乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合，或选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和丙酮，

及

将所述式VII化合物转化成吉非替尼或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9的方法，其中所述转化步骤包含使式VII化合物与4-(3-氯丙基)吗啉(VIII)反应以形成吉非替尼。

11.如权利要求9的方法，其还包括:

从所述转化步骤中获得的反应混合物中分离吉非替尼以获得粗固体吉非替尼；

使粗固体吉非替尼溶解于选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺及其组合组成的组的第一溶剂中以获得溶液；

通过将选自由C1-C4脂族醇、乙腈及其组合组成的组的第二溶剂加入至所述溶液中来形成晶体。

12.如权利要求11的方法，其中所述第一溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮，以及第二溶剂为异丙醇、乙腈或异丙醇与乙腈的混合物。

13.如权利要求11的方法，其中所述溶解是在70℃-100℃的温度下进行。