[发明专利]制备喹唑啉衍生物的方法

说明书

本发明提供了一种简练、有效且节约时间和成本的制备以下提供的式A的喹唑啉衍生物的方法：其为制造吉非替尼中间体或吉非替尼本身，所述方法包含使式B化合物：在N,N‑二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下在一锅式反应中与3‑氯‑4‑氟苯胺(VI)反应。

技术领域

本发明涉及一种吉非替尼(gefitinib)的中间体的改良的制备方法。具体地，本发明涉及一种制备以下提供的式A的喹唑啉衍生物的化学方法：

其中P表示氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基。

背景技术

吉非替尼是化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺，且具有以下结构式I的苯胺基喹唑啉：

吉非替尼由AstraZeneca Pharmaceuticals LP以IRESSA的商品名出售，指示在含铂药物及多西他赛(docetaxel)的化学疗法失效之后用于持续治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的单药疗法，这些患者正受益于或已受益于IRESSA(吉非替尼)。

吉非替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪胺酸激酶领域中的首选抑制剂，其首先公开于国际专利申请WO 96/33980及美国专利US5,770,599中，所公开的方法描绘于下文流程3中。此专利申请中公开的制造吉非替尼的方法涉及在6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的选择性去甲基化中使用甲磺酸及L-甲硫胺酸来获得6-羟基衍生物。然后，通过酰化6-羟基部位保护羟基，之后使6-酰基化衍生物与亚硫酰氯反应来获得氯衍生物，随后与3-氯-4-氟苯胺进行缩合。水解所得中间物，且随后3-吗啉基丙基氯化物醚化，得到吉非替尼粗品，其通过柱层析法进一步纯化。

流程3-WO 96/33980及US 5,770,599中公开的AstraZeneca方法

关于上述方法，式VII中间物由6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，经由五个步骤制备，该步骤含有在甲磺酸存在下用L-甲硫胺酸在C6处选择性移除甲基、乙酰化、氯化、S_NAr反应及去乙酰化。此类方法在制造吉非替尼时具有若干缺点。主要缺点之一是在去甲基化步骤中通过使用甲磺酸及L-甲硫胺酸在C7处移除起始物质的甲基。选择性去甲基化导致形成异构杂质，其在吉非替尼的制造中必须进行进一步纯化，诸如柱层析法。方法亦涉及在吉非替尼的制造中使用亚硫酰氯以用于氯化。然而，亚硫酰氯并不环保且难以处理。

印度专利申请IN2005CH00219报导一种合成6-羟基-7-甲氧基喹啉-4-(3H)-酮的方法及经由式VII中间物将6-羟基-7-甲氧基喹啉4-(3H)-酮转化成吉非替尼的另一方法。所报导的方法描绘于下文流程4中。具体的，该方法涉及使用式IV化合物，经由如下文所示的式XI-XIV中间物来制备适用于制造吉非替尼的式VII中间物。然而，该方法在制备式VII中间物中具有一个主要缺点，其仍不够简练，因为使4,5-取代的2-氨基-苯甲酰胺(XI)与HCOOH进行环化反应以得到式XII的喹唑啉-4-酮，而后续使用式XII制备式VII中间物，步骤冗长。

流程4-IN2005CH00219中公开的方法

中国专利CN100420676C公开一种制备吉非替尼中间体式VII的方法。CN100420676C中公开的方法描绘于下文流程5中。该方法涉及经由如下文所示的式XV及X中间物，6,7-取代的喹唑啉-4-酮(XII)在制备式VII中间物中的用途。相较于IN2005CH00219中公开的方法，该方法仅改变以式XII化合物为起始物合成式VII化合物的化学反应顺序。因此，反应步骤的数目根本未减少。虽然此专利没报导如何获得式XII化合物，但自化学观点来看式XII化合物极有可能自式IV化合物获得。因此，此方法并未提供更有效的合成途径来改善IN2005CH00219中所公开方法的缺点。