[发明专利]稳定的静脉内制剂

说明书

背景技术

具有下式的4-{[(2R,3S,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基羰基氧基]-乙基酯(化合物A)是作为药理学活性MDM2抑制剂的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(碱化合物)的水溶性前药：

(A,n＝40至60)。

碱化合物是实际上水不溶的化合物且不能使自身适于开发可行的静脉内注射剂。化合物A如下获得：使碱化合物与PEG(聚乙二醇,2000±500Da)聚合物共价缀合，从而得到相对较溶于水的前药。优选地，化合物A所具有的n＝44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54和/或55。更优选地，n＝50。

对用于临床前研究的化合物A与生理盐水和其它生理学上可接受的缓冲溶液的早期制剂开发表明从理化稳定性角度来看，可行的溶液剂不是商品化药品的选择。这归因于如下事实：化合物A按照一级动力学在水溶液中水解，从而形成作为主要降解产物的碱化合物。从针对化合物A的稳定性角度来看，最稳定的pH范围为约3-5。当温度每上升10℃时，化合物A的降解速率增加约2-5倍。所述化合物还容易发生氧化，这导致作为主要氧化产物的碱化合物的形成。化合物A还是光敏感的，这导致碱化合物和其它降解物的形成。甚微量的作为降解产物的碱化合物通过形成颗粒(析出)和胶凝而导致产品保质期的迅速丧失，这由此使产品不适于患者给药。因此，本发明目的是提供用于静脉内给药化合物A的稳定制剂。

发明内容

化合物A已被开发为用于静脉内给药的稳定冻干制剂。可选择地，化合物A可被配制在溶液中并在静脉内给药前以冷冻溶液的形式储存(-20°)。化合物A的静脉内给药途径提供其碱化合物的较高暴露及潜在较低的PK可变性且还通过使药物物质经由静脉内路径的流体流动得以停止来控制超剂量。

具体实施方式

开发下列制剂组合物，从而提供较好的药品性能和保质期稳定性。除非另有明确说明，下文所示量是就1ml最终复溶体积而言的，例如如在所附工作实施例中所示。

本发明包含约0.1mg至约100mg化合物A(优选其中化合物A所具有的n＝40至60)、约10mM至约100mM缓冲剂、约25mg至约125mg冻干填充剂和等渗构建剂。所得制剂经由用HCl或NaOH进行调节而应当具有约5-7的pH。最终复溶体积为1ml。

本发明另一个方面包含约1mg至100mg其中n＝40至60的化合物A、约10mM至约50mM缓冲剂和约50mg至约100mg冻干填充剂。

在本发明另一个方面中，其中n＝40-60的化合物A在所述制剂中存在约30至75mg。

在本发明另一个方面中，其中n＝40-60的化合物A在所述制剂中存在约50至75mg。

在本发明另一个方面中，其中n＝40-60的化合物A在所述制剂中存在约40至50mg，优选在1ml复溶体积中存在41、42、43、44、45、46、47或48mg化合物A。

在本发明另一个方面中，其中n＝40-60的化合物A在所述制剂中存在约50mg。

在本发明另一个方面中，其中n＝44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54和/或55的化合物A在本发明制剂中占约0.1mg至约100mg，更优选约1mg至约100mg，更优选约30mg及约75mg和约50mg。

在本发明另一个方面中，所述填充剂为海藻糖，优选为海藻糖脱水物(trehalosedehydrate)，且在所述制剂中存在约50mg至约100mg，优选约75至约95mg。

在本发明另一个方面中，所述填充剂为葡萄糖且在所述制剂中存在约30mg至约75mg，优选约40至约60mg。

在本发明另一个方面中，所述填充剂为甘露醇且在所述制剂中存在约25mg至约75mg，优选约30至约60mg。

在本发明另一个方面中，所述填充剂为蔗糖且在所述制剂中存在约70mg至约110mg，优选约75至约100mg。

在本发明另一个方面中，所述填充剂为乳糖且在所述制剂中存在约70mg至约120mg，优选约90至约110mg。