[发明专利]维生素D受体/SMAD基因组回路门纤维化反应

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年4月24日提交的第61/815575号的美国临时申请的优先权，其通 过引用纳入本发明。

领域

本发明提供了组合物，该组合物包括纳米颗粒和增加维生素D受体(VDR)的生物学 活性的化合物(例如VDR激动剂)，以及使用这类化合物的方法，例如保持或增加细胞中维生 素A、维生素D和/或脂质的存储，例如治疗或预防纤维化。

致谢政府的支持

本发明得到了美国国立卫生研究院的DK057978、HL105278、DK090962、HL088093、 ES010337和CA014195的政府支持。政府对本发明具有一定的权利。

背景技术

肝纤维化，定义为细胞外基质(ECM)的过量积聚和所导致的肝功能和适应性 (pliability)损失，这是由急性或慢性肝损伤触发的伤口愈合反应的结果(Batallerand Brenner,2005；Hernandez-GeaandFriedman,2011；LeeandFriedman,2011)。在工业化 国家中，导致纤维化的肝损伤的主要原因包括慢性肝炎病毒(HBV/HCV)感染、酒精滥用，以 及越来越多的是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Friedman,1999,2003；Friedmanand Bansal,2006；Siegmundetal.,2005)。在持续性的伤害下，纤维状胶原渐进沉积，最终导 致实质结节被胶原带包围，这是肝硬化的组织学特征(signature)(Batallerand Brenner,2005；Friedman,2003)。

慢性肝病和肝硬化是一个重大的全球性健康问题(BatallerandBrenner, 2005)。在澳大利亚和英国，慢性肝病是第5大最常见的死亡原因，位于心脏疾病、癌症、中风 和胸部疾病之后(Williams,2006)。在美国，它们是第8大最常见的死亡原因(Kimetal., 2002)。目前，FDA还没有批准慢性肝病的抗纤维化疗法(Cohen-NaftalyandFriedman, 2011)，并且在肝病的根本原因得不到改善的情况下，治疗的选择仅限于解决随之而来的并 发症，如门静脉高压、肝细胞癌和肝功能衰竭。因此，更好地了解在肝脏中调节肝纤维化反 应的分子机制是需要的，以确认(identification)新的目标，从而成功地治疗抗纤维化。

在肝纤维化中，中心参与者(centralplayers)是非实质细胞(NPC)，例如肝星状 细胞(HSC)(BatallerandBrenner,2005；Bouwensetal.,1992)，它们是ECM的主要生成 者(Friedman,2008；Friedmanetal.,1985；Reynaertetal.,2002)。在健康的肝脏中， HSC是视黄酸(retinoid)(维生素A)存储细胞，位于Disse空间中，处于肝窦内皮细胞和肝细 胞之间(Friedman,2008)。损伤后，旁分泌刺激导致HSC经历戏剧性的表型改变(在一个称为 活化的过程中)，因此它们表现出增生、收缩和视黄醇存储的损失，伴随着趋化因子、细胞因 子和病理细胞外基质成分的分泌(Friedman,2008；Geerts,2001)。虽然调节此过程的准确 机制还未阐明，但转化生长因子β1(TGFβ1)信号传导(signaling)被认为是最有效的促纤维 化途径之一，而促纤维化负责ECM合成(Breitkopfetal.,2006；InagakiandOkazaki, 2007)。