[发明专利]用于增强CD4+调节性T细胞的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请依据35U.S.C.§119要求于2013年5月3日提交的美国临时申请61/819517、于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881851、于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881913、于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881921、于2013年11月21日提交的美国临时申请61/907177、于2014年3月5日提交的美国临时申请61/948313、以及于2014年3月5日提交的美国临时申请61/948384的权益，其每一个的全部内容均通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及施用免疫抑制剂和治疗性大分子以增强CD4+调节性T细胞，例如特异性针对治疗性大分子的那些。本文中提供的方法和组合物允许转变为发生致耐受性免疫应答，特别是CD4+调节性T细胞的产生或发育。因此，所提供的方法和组合物可用于在施用治疗性大分子可产生不期望免疫应答的对象中产生致耐受性免疫应答。所述方法和组合物优选用于将受益于CD4+调节性T细胞增强的对象。

发明背景

治疗性治疗(例如蛋白质或酶替代治疗)通常导致针对特定治疗剂的不期望免疫应答。可通过使用免疫抑制剂药物来降低此类不期望免疫应答。然而，常规的免疫抑制药物作用广泛。另外，为了维持免疫抑制作用，免疫抑制药物治疗一般是终生议题。遗憾的是，作用广泛的免疫抑制剂的使用与严重副作用的风险相关，所述副作用例如肿瘤、感染、肾毒性和代谢紊乱。因此，新的致耐受性治疗将是有益的。

发明概述

在一个方面，提供了一种方法，其包括通过向对象施用治疗性大分子和与免疫抑制剂连接的合成纳米载体来提高CD4+调节性T细胞(例如特异性针对治疗性大分子的那些)的数量或百分比(或比例)，其中，所述治疗性大分子在施用之前未与所述与免疫抑制剂连接之合成纳米载体共配制。

在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，将所述与免疫抑制剂连接的合成纳米载体和所述治疗性大分子伴随施用于所述对象。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述施用根据这样的方案进行，在治疗性大分子在施用之前未与合成纳米载体共配制时，所述方案之前已证明导致CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)提高。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括确定所述方案。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括在施用之前和/或之后评估对象中CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，与在施用之前的CD4+调节性T细胞的数量或百分比相比，所述CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)提高为至少2倍、3倍、4倍、5倍或6倍的提高。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述施用通过静脉内、腹膜内或皮下施用进行。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括在施用之后记录CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)的提高。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述免疫抑制剂包含他汀类(statins)、mTOR抑制剂、TGF-β信号传导剂(TGF-βsignalingagent)、皮质类固醇、线粒体功能的抑制剂、P38抑制剂、NF-κB抑制剂、腺苷受体激动剂、前列腺素E2激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、HDAC抑制剂或蛋白酶体抑制剂。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。