[发明专利]制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法。由于有 用的构造单元或由于它们的生物活性，这样的化合物被认为是引人关 注的。

背景技术

包含诸如萘或1，2，3，4-四氢化萘核心的二环核心的化合物是特别 引人关注的，因为它们具有生物活性，或者因为它们是合成其它化合 物的有价值的中间体。因此，存在对研发这样的化合物的新的合成方 法的持续关注。

在EP1831159中，制备了1，2，3，4-四氢化萘衍生物，其用于治疗 CNS疾病和胃肠道紊乱，如下面的方案所示，从氟-四氢萘酮开始。

根据该方法，从各自的苯磺酰基中间体获得胺需要五个步骤，并 且另外，其使用LiAlH₄和NaN₃，其已知难以在工业规模中操作。

在EP0728738中，根据下面的方案制备1，2，3，4-四氢化萘(和茚满) 衍生物。

该合成路线需要使用金属催化剂用于氢化步骤。

EP1564202由7-甲氧基-四氢萘酮制备了阿戈美拉汀 (Agomelatine)，一种用于治疗严重抑郁障碍的化合物(EP0447285B1)：

该方法是非常短的，但是使用了苄胺和庚酸，其是显示毒性的物 质。

WO2012046253A2根据上面的方案制备了阿戈美拉汀。该方法需 要非常低的温度(-70℃以下)用于进行第一个步骤，在制作过程中条件 难于保持。还认为包括还原CN基团和消除双键的形成的第二步骤是 与现有技术中发现的报道相冲突的反应。

在EP2562151A1中，通过根据下面的方案制备的氯乙基萘衍生物 制备了阿戈美拉汀。该方法以两个可能的路线进行：i)形成各自的邻苯 二甲酰亚胺并且水解，ii)形成各自的硝基-衍生物并且随后催化氢化， iii)形成各自的N，N-二甲酰胺基乙基衍生物，随后水解。然后在已知条 件下将获得的乙胺中间体乙酰化为阿戈美拉汀。

该方法也非常的长，并且包括使用已知的为遗传毒性物质的硫酸 二甲酯。

鉴于上述缺点，仍然存在对这样的萘和1，2，3，4-四氢化萘衍生物 的合成方法的需要，其将使用更安全的试剂，将简短并同时适于工业 化。

发明内容

本发明公开了由式I的化合物制备式IV的化合物的新的方法，

其中环A可以是芳族或杂芳族环，其中每个可以任选地被取代， 并且Y可以是卤素，优选地为氯原子、羟基或被保护羟基、氨基或取 代的氨基、酰胺基或取代的酰胺基、或邻苯二甲酰亚胺基团。

具体地，本发明公开了通过包括烯丙型重排步骤的新方法由式I 的化合物制备式IV的化合物。

将式I的化合物转化为式IV的化合物的新方法包括下面的步骤：

a)式I的化合物的烯丙型重排，提供式II的化合物，

其中A和Y如上限定；

b)异构化，提供式III的化合物，

其中A和Y如上限定；

c)转化为式IV的化合物，

其中A和Y如上限定。

根据本发明的另一目的，上面描述的方法可进一步包括步骤d)， 其中当Y不是酰氨基时，Y被转化为酰氨基，优选地为NHCOCH₃。

本发明的具体目的是先前未公开的式I的化合物的烯丙型重排，其 能够制备式II的化合物。

本发明的进一步目的是由式I或II的化合物制备式III的化合物， 其包括烯丙型重排步骤。

根据发明的进一步目的，可以进行上面描述的方法的步骤a)和b)， 而不分离任何中间体化合物。

根据发明的另一目的，可以进行上面描述的方法的步骤a)、b)和 c)，而不分离任何中间体化合物。

本发明的进一步目的是由式Ia的化合物制备式IVa的化合物的新 方法。

其中A和Y如上限定。

具体地，本发明公开了通过包括烯丙型重排步骤的新方法由式Ia 的化合物制备式Ia的化合物。

将式Ia的化合物转化为式IVa的化合物的新方法包括下面的步骤：