[发明专利]用于制备埃替拉韦的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于产生埃替拉韦(I)的改进的方法，

所述埃替拉韦(I)目前处在用于HIV感染治疗的临床试验的第III期中。所述药物是由日本烟草公司(Japan Tobacco)发现的并且由吉利德科学公司(Gilead Sciences)许可，吉利德科学公司正进行临床开发。

背景技术

在日本烟草公司的基础专利(US 7 176 220；EP 1 564 210；WO 2004046115)中，描述了两种类似的合成方法，所述方法以2,4-二氟苯甲酸(1)为起始物。根据方案1中所示的第一种方法，首先在多个步骤中将这种起始物质转化成苯甲酰基丙烯酸酯5。将此用(S)-(+)-缬氨醇6取代，得到烯胺7，随后使所述烯胺7环化成喹诺酮8，通过与氯甲酸甲酯反应来保护所述喹诺酮8的游离羟基，从而产生碳酸酯9a。在下一步中，在有机钯催化剂存在下，使所述碳酸酯与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌(11)(在根岸偶合(Negishi coupling)的条件下自3-氯-2-氟苯甲基溴(10)制备)反应，从而产生受保护的苯甲基喹诺酮衍生物12a。在下一步中，对此进行碱脱保护，得到中间体13，在最终步骤中，使所述中间体13与甲醇钠进行反应，从而得到最终产物埃替拉韦(方案1)。

基础专利中所述的另一种方法与方案1中直到中间体8为止所示的步骤是相同的，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护所述中间体8的羟基。然后在双(二苄叉丙酮)钯(0)和三(2-呋喃基)膦存在下，使由此所获得的受保护的甲硅烷基醚9b与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌(11)进行根岸偶合，得到受保护的中间体12b。其余程序与先前的合成路线相同并且包括碱脱保护，得到羟基酸13，继而与甲醇钠反应(方案2)。

矩阵实验室公司(Matrix Laboratories)的专利申请WO 2011/004389描述了一种类似于该基础专利的方法的合成程序，所述合成程序使用四氢吡喃基来保护羟基(方案3)。

吉利德科学公司最近的一份专利US 7 825 252(方案4)以2,4-二甲氧基苯甲酸(14)为起始物。在一系列反应中，将此转化成甲酯16；在随后的步骤中，将通过使所述甲酯16与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌11反应所获得的酯17转化成β-酮酯20。通过使β-酮酯20与DMF-二甲基缩醛反应所产生的苯甲酰基丙烯酸酯21通过与(S)-(+)-缬氨醇6反应而进一步提供了烯胺22。在下一步中，通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应来保护烯胺22的羟基，并且随后，将所得的23环化成受保护的喹诺酮衍生物24。在最后一步中，使乙酯进行水解并且去除TBDMS保护基(方案4)。

吉利德科学公司的方法专利US 7 825 252中所述的方法使用与已经描述的方法类似的喹诺酮环的合成，但是使用不同的形成关键中间体的方法(方案5)。在这一合成的第一步骤中，首先将溴化酸15转化成镁盐，并且在后续添加丁基锂之后，使所产生的盐与取代的苯甲醛25反应，从而产生羟基酸26。在下一步中，借助于三乙基硅烷将羟基还原成酸18。然后，通过与羰基二咪唑反应将所述酸转化成咪唑官能性衍生物27，随后使所述衍生物27与乙基丙二酸钾反应，得到β-酮酯20。其余程序类似于上述程序(方案5)。

发明内容

本发明提供了一种用于产生式I的埃替拉韦的改进的方法，

所述方法以中间体(II)为起始物，

所述中间体(II)可由中间体(III)获得，

其中X是Cl、Br或I，并且R是无支链或有支链的C₁-C₄烷基，所述中间体(III)是以可能非常廉价的2,4-二甲氧基苯乙酮(IV)为起始物而产生的，所述2,4-二甲氧基苯乙酮(IV)是在两个步骤中由间苯二酚产生的，所述间苯二酚通常是可商购获得的并且以吨级数量产生。

本发明方法的主要优势包括以下：一方面，获得高纯中间体(IIa，X＝Br)的可能性，这在文献中尚未有描述；以及它惊人的向埃替拉韦的转化，其中在保护两个游离官能团之后，在使用合适的催化剂(例如钯催化剂)催化下，使用3-氯-2-氟苯甲基溴化锌进行偶合。根据HPLC，中间体IIa的纯度一般超过99％。