[发明专利]索布替罗用于治疗髓鞘形成疾病

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年8月5日提交的国际申请PCT/US2013/053640的优先权，并且要求于2013年5月3日提交的美国临时申请61/819,467的优先权，所述各申请的公开内容都通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗与脱髓鞘、髓鞘形成不足或髓磷脂鞘发育不全相关的疾病或病况的方法。本公开还涉及索布替罗(sobetirome)用于治疗这样的疾病和病况的用途。

政府支持的确认

本发明是通过由美国国立卫生研究院资助的基金号DK-52798下的政府支持来完成的。政府在本发明中享有一些权利。

联合研究协议的各方

本申请中描述的发明是作为在联合研究协议的范围内从事的活动的结果，由俄勒冈健康与科学大学(OregonHealth&SciencesUniversity)以及由退伍军人事务部代表的美国政府完成的。

背景技术

少突胶质细胞(OL)生成并维持中枢神经系统(CNS)中的髓磷脂。在发育期间，少突胶质细胞前体细胞(OPC)分化成OL，并且该分化步骤依赖于甲状腺激素、三碘甲状腺原氨酸(T3)。在脱髓鞘后，髓鞘再生可涉及T3依赖的OPC分化成OL，这依赖于转录因子，例如，类Kruppel因子9(Klf9)。当前，可用的对脱髓鞘性疾病的治疗的疗效有限。对于一些脱髓鞘性疾病而言，没有已知的有效治疗。因此，能够在没有毒副作用的情况下促进髓鞘再生的治疗剂代表了一种未被满足的医药需求。

发明内容

本公开表征了CNS活性的、无心脏毒性的，能够在不引起甲状腺毒症的情况下降低脱髓鞘作用和促进髓鞘形成的药物(索布替罗)。索布替罗及其药学可接受的盐提供了可行的治疗，用于防止或反转病症例如多发性硬化症(MS)以及与脱髓鞘、髓鞘形成不足或髓磷脂鞘发育不全相关的其他疾病或病况中的脱髓鞘作用。

本文描述了治疗患有与脱髓鞘、髓鞘形成不足或髓磷脂鞘发育不全相关的神经退行性疾病或病况或者具有发展出所述疾病或病况的风险的受试者的方法。所述方法包括施用治疗有效量的索布替罗或其药学可接受的盐。

本发明的前述目的、特征和优点以及其他目的、特征和优点将从以下通过引用附图的详细描述中变得更加显而易见。

附图说明

图1：在溶血卵磷脂后索布替罗降低小鼠胼胝体中的脱髓鞘作用。顶图，BlackGold染色剂对髓鞘纤维具有特异性，并且使用甲酚紫作为复染剂。小鼠接受在胼胝体中的2μlPBS或2％溶血卵磷脂的立体定位注射。白色箭头标出了注射针的路径，并且黑色框标出了病变部位。右边示出了用框标出的病变部位的放大的图像。

底图，用FluoroMyelin^TM、抗-PDGFR-a和DAPI染色30μm脑切片。通过饮水处理来诱导甲状腺机能减退，并且甲状腺机能减退的小鼠和对照小鼠都接受媒介物注射。通过从立体定位注射溶血卵磷脂前7天开始每天进行腹腔(i.p.)注射来施用T3(0.4mg/kg)和索布替罗(1mg/kg)。在立体定位注射2％的溶血卵磷脂后的第8天，麻醉小鼠，收集并处理脑用于组织分析。

图2：索布替罗降低患有EAE的小鼠的脱髓鞘作用。该散点图展示了用索布替罗和媒介物治疗11天后C57BL/6小鼠的腹外侧白质中损坏的平均百分率面积。EAE由MOG35-55肽在雌性小鼠中诱导。在免疫后的第17天，基于它们的EAE评分来随机化小鼠，然后开始每天i.p.注射索布替罗(n＝8)或媒介物(n＝8)。在治疗11天后，将小鼠麻醉，并将脊髓准备用于组织评价。对于用媒介物治疗的小鼠，腹外侧脱髓鞘的平均百分率为17.25(SD+/-7.09)，并且对于索布替罗为9.11(SD+/-4.96)，(p<0.01)。

图3A至3D：索布替罗防止脱髓鞘和轴突损失。分别从腰椎EAE腹侧脊髓和胸椎EAE腹侧脊髓得到典型的黑金II(BlackgoldII)图像(图3A至3B)和甲苯胺蓝图像(图3B至3C)。用索布替罗(图3A和3C)和媒介物(图3B和3D)治疗。在媒介物治疗的小鼠中脱髓鞘是清楚可见的，但是在索布替罗治疗的小鼠中情况不是如此。箭头标出不稳定的髓鞘；三角标号标出退化中的轴索。比例尺线＝20微米。

具体实施方式

I.缩略语表

ADEM急性散播性脑脊髓炎

AIDP急性炎性脱髓鞘性多发性神经病

CIDP慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病

CNS中枢神经系统