[发明专利]含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物在审

专利信息
申请号: 201480039896.2 申请日: 2014-07-16
公开(公告)号: CN105377235A 公开(公告)日: 2016-03-02
发明(设计)人: M·埃文;T·卢卡斯 申请(专利权)人: 勃林格殷格翰动物保健有限公司
主分类号: A61K9/00 分类号: A61K9/00;A61K9/08;A61K47/40
代理公司: 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人: 左路;林晓红
地址: 德国英*** 国省代码: 德国;DE
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摘要:
搜索关键词: 含有 防腐 环糊精 衍生物 液体 水性 药物 组合
【说明书】:

技术领域

发明涉及医学,特别是兽医学领域。特别地,本发明涉及包含一种 或多种醚化的环糊精衍生物、一种或多种水溶性防腐剂和至少一种药学活 性化合物的新型防腐的液体水性药物组合物。

背景技术

环糊精是含有六、七或八个(α-1,4)-连接的D-吡喃葡萄糖苷单位的环状 寡糖,导致α-、β-和γ-环糊精。一般而言,环糊精是药物赋形剂,其可以 通过形成水溶性药物-环糊精复合物来溶解各种难溶性药物/分子(Loftsson T等人,JournalofPharmaceuticalSciences2012,101(9):3019-3032)。更 具体而言,通过将药物分子的亲脂部分吸收到疏水性的环糊精的腔内,在 水溶液中的环糊精与水不溶性药物或难溶性药物形成包合复合物(Brewster ME等人,AdvancedDrugDeliveryReviews2007,59:645-666)。然而,还 可以形成非包合的药物-环糊精复合物。环糊精浓度增加得越高,环糊精分 子的聚集物和自组装复合物形成得越多。关于含有环糊精的药物组合物的 另一方面是自组装复合物的形成和/或聚集物的形成(MessnerM等人, InternationalJournalofPharmaceutics2011,408:235-247)。溶解且稳定此类 聚集物的赋形剂包括离子化的小分子例如有机酸和碱的盐。

涉及包括环糊精的药物组合物的主要问题是产生针对微生物生长防腐 的药物组合物。此类防腐的组合物对于含有多剂量组合物的容器贮存是特 别重要的。通常防腐剂在此类组合物中在正常浓度下是相对无效的,因为 包括此类防腐剂的组合物不能满足或通过标准防腐功效测试(例如USP <51>或Pharm.Eur.5.1.3。认为防腐剂与环糊精形成复合物,并且因而被致 使无效或具有作为防腐剂的有效性降低。因此,防腐剂通过复合物形成而 丧失其完全活性。防腐剂和环糊精之间的这些复合物形成进一步降低活性 药物物质的溶解度(LoftssonT等人,DrugDevelopmentandIndustrial Pharmacy1992,18(13):1477-1484)。

某些醚化的β-环糊精衍生物已知改善微溶性药物的溶解度,参见WO 85/02767。然而,在WO85/02767中,仅描述了使用高达10%浓度的醚化 的β-环糊精衍生物。考虑了1:6至4:1的药物与醚化的β-环糊精衍生物的摩 尔比。在上述给定比例内氟苯咪唑溶解度仅增加30倍。然而,这些制剂不 适合于制备包含取代的苯并咪唑衍生物例如匹莫苯丹的药物组合物。

其它现有技术如下:

US2004/152664涉及包含环糊精衍生物和泼尼松龙的组合物。

WO2004/089418涉及pH4-7的包含氟喹诺酮的水性制剂。

EP1920785公开了包含匹莫苯丹和环糊精的复合物的液体制剂。

BrewsterME等人(AdvancedDrugDeliveryReviews2007,59(7): 645-666)描述了作为药物增溶剂的环糊精。

BassaniVL等人(JournalofInclusionPhenomenaandMolecular RecognitioninChemistry,1996,25(1-3):149-152)提及通过羟丙基-β-环糊精 复合物来增强阿苯达唑的水溶性。

PielG和同事的论文(SciencesTechniquesetPratiquesSTPPharma Pratiques1999,9(3):257-260)涉及开发阿苯达唑与环糊精的肠胃外和经口 制剂。

这允许开发肠胃外的药物组合物,但由于未防腐组合物的贮存期限减 少,不能开发用于口服的药物多剂量组合物。由于严重耐受性问题的危险 且还由于注射后皮下组织中的炎症视为肉瘤发展的危险因素的宠物主人关 注,高度期望开发口服药物组合物。

由于一些动物的强烈味觉,特别难以配制可经口施用并且导致易于对 动物用药的动物接受的药物,所述动物特别是伴侣动物例如犬、猫和马(足 够好的适口性)。

因此,本发明潜在目标是提供克服上述的现有技术问题的药物组合物。 特别地,应提供含有在适口pH值(例如≥pH3)下微溶于水的药学活性化 合物的药物组合物,以便以适当形式施用于有此需要的对象。

发明内容

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