[发明专利]σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及σ受体配体的应用，特别是某些吡唑衍生物及其药物组合物在治疗和/或预防与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用。

背景技术

疼痛症状的治疗在药物领域有着重要的意义。目前，世界范围内对疼痛治疗有很高的需求。最近在应用镇痛剂领域出现的大量科研工作也证明了目前对疼痛症状的特效治疗的迫切需求。

国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为”一种与实际或潜在的组织损伤有关的或者就这种损伤而言所描述的不愉快感觉和情绪体验”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。尽管疼痛是受生理和心理因素影响的复杂过程，而且通常具有主观性，但可以根据其起因或综合症状进行分类。可以基于时间、病原学或生理学标准将疼痛分类。当按时间分类时，其可以是急性或慢性的。当按病原学分类时，其可以是恶性或非恶性的。第三种分类是基于生理学的，包括伤害性疼痛(源于与A-δ和C纤维连接的组织中的特定传感器的检测)和神经性疼痛(源于对神经系统的刺激或损伤)，前者可分为躯体型疼痛和内脏型疼痛，后者可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛是躯体感觉系统对伤害性刺激的正常生理反应，其使个体对实际或潜在的组织损伤产生警觉。疼痛对机体具有保护性功能，可以告知机体的伤害或疾病，并且通常在完全康复或病症得到治疗时疼痛有所减轻。然而，疼痛也可能源于病理学状态，其特征为以下一种或多种情况：无任何伤害性刺激的疼痛(自发性疼痛)、对简单刺激延长的持续性反应(持续性疼痛或痛觉过敏)、疼痛阈值偏低(异常性疼痛)、对阈上刺激反应性偏高(痛觉过敏)、对未受伤组织的蔓延性疼痛和痛觉过敏(牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏)以及感觉异常(例如，感觉迟钝、感觉异常)。

膀胱炎或膀胱发炎对膀胱功能有直接的影响。其病因可分为感染性(如革兰氏阴性微生物、革兰氏阳性微生物或B组链球菌)及非感染性(药物、辐射、化学物质等)的病因。其甚至可为自发性的，如间质性膀胱炎(IC)，或与其他疾病相关的病因。不计其病因如何，根据其发作的持续时间，膀胱炎可分为急性或慢性的。

针对任何有害刺激或损伤的第一和早期反应为炎症的形式，所述的炎症将导致特定的介质(如细胞因子、组织胺、激肽等)的释放。如果发生急性膀胱炎，这些介质会引起膀胱粘膜出现红斑、肿胀及溃疡，且易出血。通常，这些介质半衰期较短，会被迅速降解，因此一旦有害刺激被去除，炎症会迅速消退。然而，如果刺激不被去除，慢性炎症随之而来，如IC中所见。其中，以会引起疼痛的慢性消长和下泌尿道症状的痛觉过敏为特点(Sonal,G.等；Ther.Adv.Urol.；2011；3(1)：19-33)。

间质性膀胱炎(IC)是以膀胱疼痛和超过6个月的持续时间的刺激性症状为特点的综合征。IC的症状有不同的命名。国际尿控协会在2002年将其命名为间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/PBS)(Abraham等；Neurol.Urodyn.；2002；21：167-178)，而跨国间质性膀胱炎协会将其称为疼痛性膀胱综合征/间质性膀胱炎(PBS/IC)(Hanno等；Int.Urogynecol.J.PelvicFloorDysfunct.；2005；16(suppl.1)；S2-S34)。最近欧洲间质性膀胱炎协会(ESSIC)提出”膀胱疼痛综合征”(BPS)的名称，将IC定义为一种慢性盆腔疼痛、压力或不适，并认为其与膀胱有关，并伴随有至少一种其它泌尿症状，如持续性排尿冲动或尿频(vandeMerwe等；Eur.Urol.；2005；53；60-67)。

许多理论被提出来例证说明IC背后的发病机制。然而使用电子显微镜和免疫组化染色技术进行人类和动物的研究证实了炎症的中心作用。不考虑病因如何，如果有害刺激持续时间较长，其将会导致慢性炎症。其结果是一连串相互关联的事件发生，导致膀胱上皮出现恶性、自增强性循环的持续性炎症和复发性损伤(Sant,G.R.等；Urology；2007；69(4suppl.)；34-40)。此外，研究表明在此过程中，尿道上皮会释放许多物质来激活传入神经和肥大细胞，这将导致IC患者出现痛觉过敏(Theoharides,T.C.等；Urology；2001；57(6Suppl.)；47-55)。

IC被认为也代表了由骨盆、脊髓和大脑中的神经上调介导的一种内脏神经性疼痛综合征。膀胱感觉传入纤维敏感性增加可能因此导致疼痛感增强或痛觉过敏(Dmitrieva,N.等；Neuroscience；1997；78；449-459)。