[发明专利]靶向经修饰的TNF家族成员

权利要求书

1.一种包含融合蛋白的组合物，其中所述融合蛋白是单链，其包括：

(i)包含经修饰的人TNF的三个拷贝的单链多肽，其中所述经修饰的TNF具有与野生型TNF相比降低的对它的受体的亲和力，并且其中所述经修饰的人TNF包含在一个下列位置的至少一个取代突变：Y87、I97和Y115；其中在位置Y87的所述取代突变选自Y87Q和Y87F，在位置I97的所述取代突变选自I97A和I97S，且在位置Y115的所述取代突变选自Y115A和Y115G；

(ii)连接子序列；和

(iii)单一靶向部分，其中所述连接子序列使所述TNF拷贝连接于所述靶向部分，并且

其中所述组合物仅对由靶向部分靶向的细胞显示显著生物活性。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述靶向部分包括抗体或纳米抗体。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述靶向部分针对选自下述的靶标：CD20、Her2、c-Met、EGFR、腱生蛋白C、α_νβ₃整联蛋白和CD13。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述靶向部分针对CD20。

5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述靶向部分针对Her2。

6.一种包括单链融合蛋白的组合物，其中所述融合蛋白包括：

(i)包含经修饰的人TNF的三个拷贝的单链多肽，其中所述人TNF具有与野生型TNF相比降低的对它的受体的亲和力，并且包括在位置Y87的突变，其中在位置Y87的取代突变选自Y87Q和Y87F，

(ii)连接子序列，和

(iii)靶向部分，其包括针对CD20的纳米抗体，

其中所述连接子序列使所述TNF拷贝连接于所述靶向部分，并且

所述组合物仅对表达CD20的细胞显示显著生物活性。

7.一种包括单链融合蛋白的组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述融合蛋白包括：

(i)包含经修饰的人TNF的三个拷贝的单链多肽，其中所述人TNF具有与野生型TNF相比降低的对它的受体的亲和力，并且包括在位置Y87或Y115的突变，其中在位置Y87的取代突变选自Y87Q和Y87F，且在位置Y115的取代突变选自Y115A和Y115G，

(ii)连接子序列，和

(iii)靶向部分，其针对细胞靶标，其中：

所述连接子序列使所述TNF拷贝连接于所述靶向部分，并且其中所述组合物仅对由靶向部分靶向的细胞显示显著生物活性。