[发明专利]靶向经修饰的TNF家族成员

说明书

本发明涉及TNF超家族的一种对它的受体具有降低的活性的经修饰的细胞因子，其中所述经修饰的细胞因子被特异性递送至靶细胞。优选地，所述经修饰的细胞因子是TNF超家族的单链变体，甚至更优选地，一个或多个链携带一种或多种突变，从而导致对受体具有低亲和力，其中所述突变细胞因子被特异性递送至靶细胞。靶向通过使所述TNF超家族的经修饰的细胞因子融合于靶向部分，优选是抗体或抗体样分子来实现。本发明进一步涉及所述TNF超家族的所述靶向经修饰的细胞因子治疗疾病的用途。

本发明涉及TNF超家族的一种对它的受体具有降低的活性的经修饰的细胞因子，其中所述经修饰的细胞因子被特异性递送至靶细胞。优选地，所述经修饰的细胞因子是TNF超家族的成员的单链变体，甚至更优选地，一个或多个链携带一种或多种突变，从而导致对受体具有低亲和力，其中所述突变细胞因子被特异性递送至靶细胞。靶向通过使TNF超家族的经修饰的细胞因子融合于靶向部分，优选是抗体或抗体样分子来实现。本发明进一步涉及TNF超家族的所述靶向经修饰的细胞因子治疗疾病的用途。

TNF超家族由通过调控细胞死亡、增殖和分化而在免疫系统中具有至关重要功能的促炎性细胞因子组成。此外，所述家族的成员被描述为对骨代谢、神经系统、新血管系统和癌发生施加作用。它含有以自我装配性非共价结合的同三聚体形式具有生物活性的19种配体，即II型(细胞内N末端和细胞外C末端)跨膜蛋白。尽管大多数TNF超家族配体以膜结合的蛋白质形式合成，但可通过蛋白水解裂解来产生可溶性形式。它们全都通过它们的C末端TNF同源性结构域来结合一种或多种来自TNF受体超家族的分子，所述结构域在家族成员之间展现约20–30％序列同源性。迄今为止，已在人中鉴定了29种TNF超家族受体。这些主要是在配体结合细胞外结构域中具有富含半胱胺酸的基序的I型(细胞外N末端、细胞内C末端)跨膜糖蛋白。然而，存在一些例外，如通过共价连接的C末端糖脂连接于膜的TRAIL-R3。可溶性受体可通过蛋白水解裂解(例如TNF-R1和TNF-R2)或通过选择性剪接编码跨膜结构域的外显子来产生。这个超家族的受体可基于它们的信号传导性质而被划分在3个组中：诱导凋亡的具有细胞质死亡结构域的受体；诱导如NF-κB、JNK、p38、ERK和PI3K的若干信号传导路径的具有TRAF相互作用基序的受体；和缺乏细胞内信号传导结构域的诱饵受体。TNF通过与TNF-R1(p55)相互作用来诱导凋亡，而与TNF-R2(p75，主要在免疫细胞上表达)结合会促进增殖。TRAIL信号传导更复杂，因为它可结合两种死亡受体(TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5))、两种诱饵受体(TRAIL-R3(DCR1)和TRAIL-R4(DCR2))以及可溶性骨保护素(osteoprotegerin)(OPG)。与后三种受体中的一种结合抑制TRAIL介导的凋亡，因为这栓系TRAIL而远离死亡受体(Gaur和Aggerwal,2003；Hehlgans和Pfeffer,2005；Huang和Sheikh,2007)。