[发明专利]高效的胰酶药物组合物

说明书

相关交叉申请

本申请根据35USC§119(e)要求2013年7月22日提交的美国临时专利申请系列号：61/856,952的权益，其公开内容通过引用为所有目的完整并入本文。

发明领域

本发明涉及高效的药物组合物，所述药物组合物包含高活性胰酶(highactivitypancreatin，HA-胰酶)酶。本发明还涉及生产HA-胰酶酶及其组合物或剂型的方法，及它们的使用方法。

发明背景

FDA估计超过200,000美国人患有胰腺外分泌不足(EPI)，胰腺外分泌不足(EPI)包括生理紊乱，其中个体由于缺少由他们的胰腺产生的消化酶而不能很好地消化食物。这种消化酶的丧失导致诸如营养消化不良和吸收不良的紊乱，这导致营养不良及与其相关的其他后续和不良的生理状况。这些紊乱在患有囊性纤维化(CF)和损伤胰腺的外分泌功能的其它状况的患者中常见，所述其它状况诸如胰腺癌、胰切除术和胰腺炎。如果放置不理，营养不良能够危及生命，尤其是在婴儿和CF患者中。紊乱能够导致生长受损、妥协的免疫反应及缩短预期寿命。

能够施用消化酶，诸如胰脂肪酶酶和其它胰腺酶产物(pancreaticenzymeproduct，PEP)，从而至少部分补救EPI。施用的消化酶允许患者更有效地消化他们的食物。

用于治疗EPI的胰脂肪酶酶主要是三类酶同其它酶及多种辅因子和辅酶与其他的多种辅因子和辅酶组合，所述三类酶是脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶，所述其它酶，除了其他以外，包括弹性蛋白酶、磷脂酶、和胆固醇酯酶；列出了在酶产品中的水平或效力。这些酶在胰腺中天然产生并对于脂肪、蛋白质和碳水化合物的消化十分重要。这些酶催化脂肪水解成甘油和脂肪酸，淀粉水解成糊精和糖，及蛋白质水解成氨基酸和衍生物质。然而，消化是涉及许多其它酶和底物的复杂过程，所述酶和底物有助于正确的消化功能和生产全范围的消化产物。

胰脂肪酶酶通常从猪胰腺制备。其它胰脂肪酶来源包括牛胰腺或胰液。这些酶的天然哺乳动物来源产生具有与由人类胰腺分泌的相似的酶组成的产物。还能够使用其它非哺乳动物来源，例如，在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493和WO2006044529中描述的那些。

虽然包含胰脂肪酶的产物能够提供有效的治疗，问题也随之而来。每餐需要多个(4-9)相当大的胶囊(高药物负载)，降低了患者对给药的坚持。还注意到高药物负载带来的潜在的微生物和病毒污染是不希望的。所有这些问题都与酶提取物的低纯度有关。纯度问题是已经使用多年的酶提取方法的结果，所述酶提取方法包括原液混合液或浆液的形成、用酒精的沉淀、离心和过滤。这样的提取方法生产的最终产物可以由仅25％的蛋白质组成。脂肪酶，这些胰脂肪酶提取物中一种在效力方面重要的酶，具有大约100IUUSP/mg的活性。这与纯的猪脂肪酶活性有差距，纯的猪脂肪酶具有约25,000IU/mg的活性(诸如可获得自SigmaAldrich的纯的猪脂肪酶)。使用这个近似值作为计算的基础，能够估算产物包含少于0.5％的活性脂肪酶。进一步讲，过量非活性物质存在的另外后果是，任何传染性污染可能不可避免地是这一团块(bulk)的一部分并也随混合物的期望的活性成分一同被摄取。非活性物质的过量还干扰旨在减少生物负担的技术，例如通过阻塞膜过滤器或过滤柱及遮蔽提取物不受电离辐射，所述电离辐射可用于降低其潜在的传染性负担。

在一个情形中，一些纯的单个酶或三种单个酶的混合物已经进入用于治疗EPI的临床开发。这些是包含在母乳中的一种重组人类脂肪酶重组胆汁盐刺激的脂肪酶(BSSL)(Exinalda^TM/)；一种重组犬胃脂肪酶一种重组脂肪酶MS1819；；和由化学交联的重组细菌脂肪酶、提取自微生物来源的蛋白酶和淀粉酶组成的混合物liprotamase。所有这些实验治疗方法目前都不能证明与来自猪胰脏的商业酶提取物诸如或相当的治疗效率水平。相似的，FDA咨询委员会会议在2011年1月12日投票反对批准liprotamase，这是由于其与之前用胰脂肪酶提取产物获得的相比在脂肪吸收系数(CFA)增加方面更低的效率。