[发明专利]在治疗马凡氏综合征及其相关病症中的血管紧张素肽

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年5月24日提交的美国临时专利申请61/827,271的优先权，其公开的全部内容通过引用在此并入本申请。

背景

马凡氏综合征是一种结缔组织疾病，其影响约5,000分之一的个体并且其是由基因编码原纤维蛋白-1(FBN1)(一种胞外基质蛋白)的突变导致的常染色体显性遗传病。马凡氏综合征能够以多种方式体现，通常影响眼部组织、心血管组织和骨骼组织中的一个或多个。最严重的是对心脏的影响，其可能导致主动脉扩张和剥离，在不进行迅速和侵入性治疗的情况下结果会导致死亡。

在本发明之前，没有已知对马凡氏综合征有效的疗法。相反的是，对马凡氏患者的治疗限于根据其症状发展的支持性治疗。

发明概述

除了其他以外，本发明还提供了治疗包括马凡氏综合征和马凡氏相关病症的结缔组织疾病、病症或状况的方法和组合物。本发明至少部分地基于对于血管紧张素(1-7)肽和/或血管紧张素(1-7)受体激动剂可以用于治疗马凡氏综合征和相关结缔组织疾病的一种或多种症状的认识。尽管血管紧张素(1-7)肽已知对于促进血管生成(血管组织)是有效的，但是在本发明之前并不知晓血管紧张素(1-7)肽能够改善结缔组织疾病如马凡氏综合征的一种或多种症状。

在一些实施方式中，本发明提供了治疗马凡氏综合征和/或马凡氏相关病症的方法，所述方法包括向患有或易感马凡氏综合征和/或马凡氏相关病症的对象施用血管紧张素(1-7)肽。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽以有效剂量以周期性的施用间隔施用，以使得马凡氏综合征和/或马凡氏相关病症的至少一种症状或特征的强度、严重程度、持续时间或频率降低或者使其发病被推迟。在一些实施方式中，所述马凡氏综合征和/或马凡氏相关病症的至少一种症状或特征选自下组：主动脉扩张、主动脉剥离、眼晶状体脱位、二尖瓣脱垂、关节运动过度、视网膜脱落、斜视、白内障、青光眼、阻塞性肺病、脊柱侧弯、颞下颌关节紊乱、硬膜扩张和骨质疏松。

除了治疗马凡氏综合征本身以外，本发明还提供了治疗多种马凡氏相关病症的方法。在一些实施方式中，所述马凡氏相关病症选自下组：洛伊迪兹(Loeys-Dietz)综合征、家族性主动脉瘤、伴有主动脉扩张的二叶式主动脉瓣、家族性晶状体异位(晶状体脱位)、二尖瓣脱垂综合征、马凡氏体质、先天性痉挛性细长指(比尔斯综合征)、史蒂克勒氏综合征、斯普林泽(Shprintzen-Goldberg)综合征、韦-马二氏(Weill-Marchesani)综合征和埃勒斯-当洛斯综合征。

根据不同的实施方式，血管紧张素(1-7)肽可以通过任意的多种途径施用。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽是胃肠外施用。在一些实施方式中，所述胃肠外施用选自静脉内、皮内、吸入、透皮(局部)、眼内、肌内、皮下、肌内和/或经粘膜施用。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽是口服施用。在一些实施方式中，血管紧张素(1-7)肽是根据施用间隔施用的。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽是每月、每周、每日施用或者以可变的间隔施用。

可以预期，在不同实施方式中可以使用不同量的血管紧张素(1-7)肽。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽以范围从约1-1,000μg/kg/天的有效剂量施用。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽以范围从约50-500μg/kg/天的有效剂量施用。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽以范围从约400-500μg/kg/天的有效剂量施用。在一些实施方式中，所述血管紧张素(1-7)肽以选自下述的有效剂量施用：约1、2、4、6、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000μg/kg/天。

在一些实施方式中，血管紧张素(1-7)肽可以与一种或多种用于治疗马凡氏综合征或马凡氏相关病症或其一种或多种症状的药物联用。在一些实施方式中，所述一种或多种马凡氏综合征和/或马凡氏相关病症的药物选自下组：β阻断剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂(例如洛沙坦)、抗凝剂及其组合。