[发明专利]结合人类补体因子C2的结合分子及其应用

说明书

本发明涉及与人类补体因子C2结合的结合分子的相关的手段和方法。描述了具体的结合分子具有特异性C2活性抑制特性。这样的结合分子可用于治疗多种人类疾病的症状，该多种人类疾病有炎症性疾病、神经‑炎症性疾病或缺血‑再灌注(I/R)损伤。疾病。

技术领域

本发明涉及免疫/生物化学领域。本发明涉及用于抑制补体系统的经典激活途径和凝集素激活途径的活化的手段和方法，及其在治疗人类病症中的应用。本发明涉及补体因子的抑制因子及其应用。本发明具体涉及与人类补体因子C2结合的结合分子，及其在治疗或预防补体活化介导的疾病或障碍(诸如抗体介导的炎症性疾病和缺血性病症中的缺血-再灌注(I/R)损伤)中的应用。

背景技术

补体系统包括在血液中循环的蛋白。补体因子作为无活性的前体蛋白进行循环。所述系统的活化导致活化级联，其中，通过级联中进一步下游的补体蛋白的特异性蛋白水解作用，一个因子活化随后的因子。补体系统属于所谓的血浆级联系统。补体系统参与宿主针对入侵微生物的防御。

可经由三种途径发生补体系统的活化：经典激活途径、凝集素激活途径和替代激活途径。每一条途径都活化核芯组分C3或第三补体因子，这使得引起膜攻击复合体的形成的常见末端途径活化(Muller-Eberhard,Annu Rev Biochem1988,57:321)。在补体活化过程中，生成几种炎症性肽(如过敏毒素C3a和C5a)，以及膜攻击复合体C5b-9。这些活化产物激发多效的生物效果，诸如白细胞的趋化性，吞噬细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞的脱粒，平滑肌收缩，脉管渗透性升高，和细胞裂解(Hugli,Complement 1986,3:111)。补体活化产物尤其通过吞噬细胞，还诱导有毒的氧自由基的生成，以及花生四烯酸代谢物和细胞因子的合成和释放，这进一步放大炎症应答。

尽管补体是针对病原微生物的防御的重要线路，它的活化也可能伤害其他健康的宿主细胞。补体介导的组织损害在很多炎症性疾病中都起作用，这些炎症性疾病包括败血症、免疫复合体病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和脉管炎、多发性创伤、几种神经病(诸如多灶性运动神经病)、缺血-再灌注(I/R)损伤(诸如在心肌梗塞等的过程中出现的缺血-再灌注(I/R)损伤)。补体活化在这些病症中的致病作用是它的活化产物的上述一种或多种生物效果的结果。因此，抑制补体活化在这些病症中是有利的。

可通过天然抑制因子，抑制补体的活化，其中天然抑制因子在上述级联的几个水平上控制活化。这些抑制因子包括：C1-抑制因子，其抑制经典激活途径和凝集素激活途径的活化的早期步骤；H因子和C4结合蛋白，其分别使C3-转化酶和C4-转化酶解离，并且充当降解C4b和C3b的I因子的辅因子；发挥与H类似功能的调节膜蛋白CR1、DAF和MCP；以及，抑制MAC的血浆蛋白玻连蛋白和凝聚素(clusterin)和膜蛋白CD59(Sahu et al.,ImmunolRes1998,17:109；Campbell et al.,Annu Rev Immunol1988,6:161)。

抑制补体活化是一有吸引力的治疗选择。实际上，已经生产出几种作为重组蛋白的内源性可溶的补体抑制因子(C1-抑制因子；可溶的补体受体1或sCR1)，并且在临床研究中进行了评价。另外，还评价了抑制级联反应中诸如C5的关键蛋白(Thomas et al.,MolImmunol1996,33:1389)的抗体的给药。一种这样的抗体，或依库丽单抗(eculizumab)，是抗C5的抗体。目前已批准使用所述抗体来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒综合征。

补体的作用是促进对入侵微生物的吞噬作用。因此，抑制炎症性疾病中的补体具有提高感染风险的固有缺点。凝集素激活途径和替代激活途径的补体活化可通过微生物直接活化，而经典激活途径通过与诸如微生物的抗原结合的IgG或IgM抗体活化。

发明内容

本发明提供了一种与人类补体因子C2结合的结合分子。在一个实施方式中，所述结合分子包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区：