[发明专利]胆汁酸-碱性氨基酸缀合物及其用途

说明书

提供了用于使用胆汁酸与碱性氨基酸或诸如胍基丁胺的脱羧氨基酸的缀合物治疗与代谢综合征相关的疾病或紊乱的组合物和方法。还提供了包含鹅脱氧胆酸与选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸的氨基酸或诸如胍基丁胺的脱羧氨基酸的胆汁酸‑碱性氨基酸缀合物。

发明领域

本发明涉及胆汁酸连同碱性氨基酸或碱性氨基酸的脱羧产物一起的缀合物。本发明还涉及此类缀合物在治疗与代谢综合征相关的临床状况中的用途，所述代谢综合征包括例如肥胖、血脂异常、糖尿病和脂肪肝疾病。

发明背景

代谢综合征(也称为X综合征、胰岛素抵抗综合征)是包括肥胖、血脂异常、高血糖症和高血压的一组临床状况，其大大增加了个体发展心血管疾病和诸如2型糖尿病和中风的其它健康问题的可能性。

包括例如世界卫生组织(WHO)、美国国家胆固醇教育计划(National CholesterolEducation Program(NCEP))、美国心脏协会(AHA)和国家心肺和血液研究所(NationalHeart Lung and Blood Institute(NHLBI))在内的几个组织已尝试系统地阐述代谢综合征的定义并建立了用于诊断该疾病的一套标准。通常，通过以下标准中的三种或更多种的存在来鉴定代谢综合征：腹部肥胖(通过增加的腰围，用种族特定的截断值来确定)、升高的甘油三酯或对升高的甘油三酯的治疗、低浓度的HDL-胆固醇或对该状况的治疗、升高的血压或对高血压的治疗、及减少的空腹葡萄糖浓度或用降血糖剂治疗。仅存在这些症状中的一种(或两种)不被定义为代谢综合征，但是它们中的任一种均增加发展更严重的疾病的风险。

已知胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症在代谢综合征的发展中具有重要的病因作用。超重和肥胖也已被描述为综合征发展中的重要致使组成部分。

几种临床状况被认为与代谢综合征相关，尽管它们不是代谢综合征的诊断标准的一部分。一个实例是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。来自临床研究、实验性研究和流行病学研究的可用数据将NAFLD描述为代谢综合征的肝脏表现。它包括从单纯的脂肪肝或脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(NASH)、晚期纤维化、和很少的进展到肝硬化的范围的一系列肝损伤。NAFLD与代谢综合征相关，但也可由与综合征不相关的风险因素导致，并可例如在非肥胖且非糖尿病患者中发生。

几种临床状况被认为是代谢综合征的并发症，诸如以上提到的糖尿病前期(pre-diabetes)和2型糖尿病。

代谢综合征的治疗通常结合生活方式的改变和对综合症的单独的组成部分药物治疗。通常需要对药物进行组合，以获得满意的结果。常见的干预包括膳食改变、运动和使用诸如降胆固醇剂和降血压剂的药剂的组合，以治疗风险因素。

胆汁酸是主要在哺乳动物的胆汁中发现的类固醇酸。在哺乳动物中，天然存在的胆汁酸是C₂₄羧酸，其在肝脏内由胆固醇形成。在其生物合成后，其侧链可以用甘氨酸或牛磺酸酰胺化以形成N-酰基缀合物，所述N-酰基缀合物被分泌进入胆汁并储存在胆囊中。在消化期间，胆汁酸被分泌进入小肠，在小肠中它们促进脂质吸收。在近端小肠中的消化期间，缀合的胆汁酸不被吸收，因为它们是大、电离的分子，抵抗胰腺和粘膜羧肽酶的脱酰氨基作用。相反，缀合的胆汁酸传到远端回肠，在远端回肠处它们被主动传输系统有效地吸收。小比例的胆汁酸免于被回肠吸收并随粪便排出。