[发明专利]包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂

说明书

本发明涉及包含芯和外层的片剂，所述芯包含乙酰水杨酸或其药用盐且所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，所述芯与所述外层被由两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣分开。

本发明涉及药物片剂，其含有由乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷(clopidogrel)或其药用盐组成的具有血小板聚集抑制活性的活性成分的组合。

乙酰水杨酸(也称为阿司匹林)和氯吡格雷的组合的治疗优势尤其述于国际申请WO 97/29753和WO 00/66130中。

WO 00/66130更具体地描述了包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的单位药物形式，诸如片剂、凝胶胶囊或单剂量包。

然而，该申请中公开的药物形式均不能最小化由摄入阿司匹林引起的可能的胃损伤。

含有这两种活性成分且保护胃粘膜的可口服给药的单位药物形式已被证明是有益的和有利的。实际上，结果是这样的情况，即一部分人群展现出对阿司匹林特定的敏感性，对他们来说优选阿司匹林以对胃粘膜不具有侵蚀性的形式销售。

发明人的工作是使之可产生这样的药物形式。

因此，本发明涉及一种药物片剂，其包含芯和外层，所述芯包含乙酰水杨酸或其药用盐且所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，所述芯与所述外层被由两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣分开，所述胃耐受层包含至少一种胃耐受聚合物和相对于胃耐受聚合物的重量至少40重量％的滑石。

本发明的片剂具有与申请WO 00/66130中所述片剂相同的治疗效果，而同时具有阿司匹林-胃耐受性质以保护对阿司匹林展现出特定敏感性的人群。出乎意料的是，本发明的片剂还展现出更好的稳定性。具体地，如在实施例3所详述，本发明的片剂可储存36个月，而不施加特别的储存条件。

应当指出的是，在本申请的上下文中，除非另有规定，值表示的范围被理解为是包括限值在内。

在各种可能的药物形式中，呈片剂形式的所述制剂具有许多优点。术语“片剂”应理解为是指具有固体一致性的药物形式，其通过压制微粒得到，诸如粉末的微粒和/或颗粒，且含有一定剂量的药物。

具体地，片剂具有以下优点：

-耐受性强，操控方便，

-片剂中活性成分的剂量非常精确，

-与粉末不同，服用片剂不需要预先分散在水中，

-片剂形式允许在有限体积内引入大量活性成分，并且，最后，

-片剂的工业化生产可高效率进行。

在本发明的片剂中，乙酰水杨酸或其药用盐优选以其酸形式存在且更优选是上浆的(starched)，而氯吡格雷或其药用盐优选以下式I的氯吡格雷硫酸氢盐的形式存在：

且更优选呈多晶形形式II。氯吡格雷硫酸氢盐的形式II和获得该形式的方法更具体地述于申请WO 99/65915中。

术语“包衣”意指向整个芯的表面涂覆一个层。具体地，对于本发明的三层包衣，构成该包衣的每一层被涂覆至整个芯的表面，所述芯任选地带有第一层(内部隔离层)和任选的第二层(胃耐受层)。

术语“隔离层”意指可避免片剂的两种组分之间直接接触的一个层。更具体地，本发明的片剂包括两个隔离层，所述内部隔离层可避免芯和胃耐受层之间直接接触，且所述外部隔离层可避免胃耐受层和外层之间的直接接触。甚至更具体地，所述内部隔离层可保护胃耐受层以防芯(乙酰水杨酸或其药用盐)所含的酸成分，而所述外部隔离层可保护胃耐受层以防外层(氯吡格雷或其药用盐)所含的酸成分。