[发明专利]用于检测癌前病损的方法在审
申请号: | 201480043715.3 | 申请日: | 2014-08-14 |
公开(公告)号: | CN105452485A | 公开(公告)日: | 2016-03-30 |
发明(设计)人: | 安城皖;吴泰祯 | 申请(专利权)人: | 基因特力株式会社 |
主分类号: | C12Q1/68 | 分类号: | C12Q1/68;G01N33/574;C12N15/11 |
代理公司: | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人: | 陈桉 |
地址: | 韩国大*** | 国省代码: | 韩国;KR |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 检测 癌前病损 方法 | ||
技术领域
本发明涉及多配体聚糖-2(syndecan-2,SDC2)基因作为CpG甲基化生物标记物的用途,其用于检测癌前病损,所述癌前病损对应于结肠直肠组织的细胞增殖性病症,所述检测基于特定基因区域中当正常细胞转变成为增生性细胞时发生的异常甲基化事件。更具体而言,本发明涉及通过测量SDC2基因的特定区域的甲基化程度来早期检测癌前病损的方法。
背景技术
即使在医疗科学发达的当今,癌症患者,尤其是占癌症患者大多数的实体瘤患者(而不是血液癌症患者),其5年生存率低于50%。所有癌症患者的约三分之二被诊断为处于已进展阶段,并且他们的大多数在癌症诊断后2年内死亡。癌症治疗中的此类不良结局不仅是由于治疗方法的问题,还由于这样一个事实:在早期诊断癌症和精确诊断进展的癌症和在癌症治疗后进行癌症患者随访是不容易的。
在当前的临床实践中,癌症的诊断是通过如下方法来确诊的:在获取病史、体格检查和临床评估后进行组织活检,如果疑似癌症的话,然后是放射成像检测和内窥镜检查。然而,通过现有的临床实践对癌症的诊断,仅仅在癌细胞数目多于十亿个且肿瘤直径大于1cm时才是可能的。在这种情况下,据报道癌细胞已经具有了转移能力,并且其至少一半已经转移了。与此同时,用于监测直接或间接产生自癌症的物质的肿瘤标记物被用于癌症治疗后的癌症监测中,但它们在早期诊断中有局限,这是由于其多达一半甚至在已存在癌症时都显示为正常,并且它们甚至在不存在癌症时也常常显示为阳性。
癌症的早期诊断和治疗困难的原因在于癌细胞与正常细胞显著不同,且高度复杂和可变。癌细胞大量且连续地生长,侵入周围组织并转移至远端器官,导致死亡。尽管有免疫机制或抗癌治疗的攻击,癌细胞仍然存活并持续进展,并且选择性地增殖最适于生存的细胞群。癌细胞是具有高可变度的活体,所述可变性通过大量基因的突变而发生。为了使一个细胞转变为癌细胞并进展至临床上可检测的恶性肿瘤块,必须发生大量基因的突变。因此,为了诊断和根治癌症,必须采用基因水平的手段。
近年来,人们积极尝试遗传分析来诊断癌症。最简单的典型方法是通过PCR检测血液中ABL:BCR融合基因的存在(白血病的遗传特征)。该方法的精确度大于95%,并且在使用这种简单易行的遗传分析对慢性粒细胞性白血病进行诊断和治疗后,这种方法正在被用于评估结果和随访研究。然而,这种方法具有缺陷,即其仅能用于一些血液癌症。
此外,还尝试了另一种方法,其中通过RT-PCR和印迹法来检测癌细胞表达的基因的存在,由此诊断血细胞中癌细胞的存在。然而,这种方法的不足之处在于其仅能用于一些癌症,包括前列腺癌和黑色素瘤,具有高假阳性率。并且,难以对这种方法中的检测和判读进行标准化,而且其实用性也是有限的(Kopreski,M.S.等,Clin.CancerRes.,5:1961,1999;Miyashiro,I.等,Clin.Chem.,47:505,2001)。
具体而言,已知癌症患者的癌症组织中的异常细胞通过一些过程(包括凋亡和坏死)释放出片段化的DNA进入血液流,并因此作为无细胞的肿瘤DNA存在于血液的血清或血浆中。实际上,已知许多癌症患者的血液流中DNA浓度高于正常人是常见的情况。尝试了使用癌症特异性异常修饰的DNA区域作为标记物用于诊断癌症(deVosT.等,Clin.Chem.55:1337-1346;PotterN.T.等,Clin.Chem.60:9;MessaoudiS.EI.等,ClinicaChimicaActa424:222-230;MarzeseD.M.等,ExpertRev.Mol.Diagn.13(8):827-844)。
实际上,已经积极尝试了通过检查血清中突变的K-Ras致癌基因、p53肿瘤抑制基因和p16基因的启动子甲基化、以及标记和微卫星(microsatellite)的不稳定性,来诊断肺癌、头颈癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌(Chen,X.Q.等,Clin.CancerRes.,5:2297,1999;Esteller,M.等,CancerRes.,59:67,1999;Sanchez-Cespedes,M.等,CancerRes.,60:892,2000;Sozzi,G.等,Clin.CancerRes.,5:2689,1999)。
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