[发明专利]用于治疗的免疫原性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及葡萄球菌免疫原性组合物和疫苗、它们的制备和这样的组合物在药物 中的用途的领域。更具体地，它涉及与载体蛋白缀合的、得自金黄色葡萄球菌(S.aureus) 的荚膜糖制备的缀合物的用途。这样的缀合物可以与选定的葡萄球菌蛋白抗原组合以形成 多价组合物。

背景技术

金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus,S.aureus）是寄居在约30%的人受试 者的鼻孔、腋、咽以及其它粘膜表面和皮肤表面的共生性革兰氏阳性细菌。据估计，金黄色 葡萄球菌引起所有健康护理相关感染的20-25%(Wisplinghoff等人ClinInfect.Dis. 2004;39;309-317)，导致受感染的患者与不具有这样的感染的患者相比3倍的住院期持 续时间和高5倍的住院死亡风险(Noskin等人Arch.Intern.Med.2005;165;1756- 1761)。金黄色葡萄球菌感染可以与高达25%的住院死亡率相关。在历史上，金黄色葡萄球菌 已经主要与医院感染相关。这样的感染的严重性已经随着与抗生素抗性有关的金黄色葡萄 球菌感染的最近急剧增加而增加。金黄色葡萄球菌是具有显著发病率和死亡率的医院感染 的最常见原因(Romero-Vivas等人1995,Infect.Dis.21;1417)。它是骨髓炎、心内膜 炎、脓毒性关节炎、肺炎、脓肿和中毒性休克综合征的一些病例的原因。

已经研究了包括施用针对葡萄球菌抗原的多克隆抗血清的被动免疫疗法(WO00/ 15238,WO00/12132)以及使用针对脂磷壁酸的单克隆抗体的免疫疗法(WO98/57994)。但 是，迄今都没有被许可使用。几种免疫疗法候选物在人类中没有表现出效力。这些包括： Altastaph(NabiBiopharmaceuticals)，其含有从接种了StaphVAX?(由Nabi Biopharmaceuticals,Rockville,MD,USA开发和注册商标的研究疫苗)的受试者纯化出 的CP5和CP8抗体；Veronate(Inhibitex)，靶向金黄色葡萄球菌聚集因子A(ClfA)和表皮 葡萄球菌（S.epidermidis）粘附SdrG的多克隆抗体；Aurexis(替非珠单抗,Inhibitex)， 靶向ClfA的单克隆抗体；Aurograb(NeuTecPharma)，针对ATP-结合盒转运蛋白的单链抗 体；和帕昔单抗(Biosynexus)，单克隆抗-脂磷壁酸抗体(Dejonge等人J.Paediatrics 2007;151;260-265,Rupp等人Antimicrob.AgentsChemother.2007;51;4249- 4254)。

一种替代方案是使用主动疫苗接种来产生针对葡萄球菌的多克隆免疫应答。在WO 03/61558中报道的一个方案使用与假单胞菌属（Pseudomonas）胞外蛋白A缀合的金黄色葡 萄球菌5型和8型荚膜多糖的缀合物(StaphVAX-NabiBiopharmaceuticals)。另一个方案 使用金黄色葡萄球菌IsdB蛋白(V710-Merck&Co)，但是没有表现出效力(Fowler等人 2013;JAMA309;1368-1378)。

存在许多与针对金黄色葡萄球菌感染的疫苗的开发有关的问题。依赖于单一组分 (荚膜多糖或IsdB蛋白)的疫苗的失败提示，可能需要含有多种组分的更复杂的疫苗来诱导 保护性免疫。但是，在免疫原性组合物中组合不同抗原可以导致在所述组合物中发生的干 扰(Skurnik等人(2010)J.Clin.Invest.120;3220-3233)。因此，要在多价组合物中组 合的组分的鉴别不是直接的。仍然存在开发针对葡萄球菌感染的有效疫苗的需要，特别是 考虑到多药抗性菌株的逐渐增加的频率。

在针对医院葡萄球菌感染进行免疫的情况下，免疫经常可以仅在住院治疗或外科 手术或留置导管安置之前短时间进行。因此，将其有利的用单次免疫达到高免疫水平。较低 剂量的缀合物的应用还具有疫苗生产的相对效率和有关经济效益的优点。