[发明专利]针对艰难梭菌免疫的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求2013年6月14日提交的美国顺序号61/835,246的优先权，其通过引用以其 整体结合到本公开内容中。

发明领域

本公开内容涉及用于在成人受试者(例如有发生原发症状性艰难梭菌感染风险的 成人)中诱导针对艰难梭菌(C.difficile)毒素A和毒素B的免疫应答的方法。

发明背景

艰难梭菌(Clostridiumdifficile/C.difficile)是一种革兰氏阳性产芽孢的厌氧 细菌。艰难梭菌的病理作用由所分泌的毒素A和B介导，其引起结肠粘膜损害和炎症。虽然艰 难梭菌感染(CDI)在一些患者中是无症状的，但是CDI可导致急性腹泻和结肠炎，在严重的 情况下可导致假膜性结肠炎和中毒性巨结肠。在接受改变正常肠菌群的药物的住院患者 中，艰难梭菌是医源性腹泻和结肠炎的临床上的重要原因，在社区中CDI的报告日益增多。 症状性艰难梭菌感染的风险因素包括抗生素治疗、高龄、基础疾病和在长期护理机构中住 院治疗或居住。

进行了早期临床试验以评价艰难梭菌类毒素疫苗形式的安全性和免疫原性。在健 康成人(18-55岁)和老年人(≥65岁)志愿者中，早期评价的包含类毒素A和B的艰难梭菌疫 苗被证明是安全的，并且诱导对毒素A和毒素B两者的免疫应答(Greenberg等,Vaccine 30:2245-2249(2012)；Foglia等,Vaccine,30:4307-4309(2012))。所述研究中的最 大剂量为50μg，且毒素A与毒素B的比率为3:1。在第0、28和56天给予候选疫苗。在健康成人 和老年人志愿者组两者中在多剂量后毒素A的血清转化高于毒素B的血清转化，而且观察到 与较年轻人组相比，老年人受试者中的抗体应答更快地下降。由于老年人常常免疫受损 (immunocomprised)，本领域普通技术人员将此视作是主要问题。依然需要用于存在症状性 艰难梭菌感染风险的成人(尤其在老年人中)的艰难梭菌疫苗。

发明概述

本公开内容涉及用于在成人受试者(例如有原发症状性艰难梭菌感染风险的成人)中 诱导针对艰难梭菌毒素A和毒素B的免疫应答的方法。在一些实施方案中，所述方法可包括 使用一次或多次给予(例如3次)通过任何合适的途径(例如肌内)，以有效的类毒素A:B比率 (例如按重量计约3:1、3:2或1:1类毒素A:类毒素B的任一种)和足够的纯度(例如至少约50- 约100%，例如约90-100%(w/w))，将包含有效量的艰难梭菌类毒素A和类毒素B(例如约40- 约500μg/剂量(w/w，组合物中类毒素A和B的总量))的组合物(例如疫苗)给予受试者，彼此 被适当分隔(例如相隔约1-10天，例如约7天)的多剂量给药方案的各剂量可由本领域普通 技术人员按本文所述确定。在一个实施方案中，所述方法可包括第一、第二和第三次给予， 其中第二次给予为第一次给予后约7天，第三次给予为第一次和/或第二次给予后至少约30 天和/或至少约180天。在多剂量方案的优选实施方案中，第一剂可在第一剂后约7天给予， 和/或第三剂在第一剂后约30天(或第2剂后约20-25天)给予。在一些实施方案中，所述方法 可包括一种或多种佐剂(例如铝佐剂)。在某些实施方案中，所述方法可包括将组合物给予 有感染风险的人类受试者。在一些实施方案中，人类受试者可为至少约40、50、65岁或更年 长的任一种。在一些实施方案中，人类受试者可为约40-约65岁。在一些实施方案中，人类受 试者可为约65-75岁或更年长。在某些这类实施方案中，人类受试者在第一次给予前的12个 月时间内，可能有至少一次或两次留医，每次持续至少约24、48或72小时或更久的任一种， 并接受全身(非局部)抗生素；和/或预期具有用于在第一次给予60天内进行计划的外科手 术的住院患者的住院治疗。在一些实施方案中，预期的/即将发生的留院/住院治疗可按计 划持续72小时或更久，并且可用于涉及肾/膀胱/泌尿系统、肌骨骼系统、呼吸系统、循环系 统和/或中枢神经系统的至少一个的手术。优选通过这些方法诱导的免疫应答足以预防和/ 或治疗和/或改善和/或降低症状性艰难梭菌感染的风险。本领域的普通技术人员可从本文 提供的描述推导其它实施方案。

发明详述