[发明专利]结合MAP激酶p38的化合物

说明书

本发明涉及化合物及其用途。具体地，其涉及肽及其在抑制分裂 素激活蛋白激酶p38α(简称MAP激酶p38α)和治疗炎性病症中的用途。

为免生疑问，多数情况下，本说明书全文将使用术语MAP激酶 p38α。然而，所述酶还已知为以下习惯名称和术语：分裂素激活蛋白 激酶14(简称MAP激酶14和MAPK14)和IUB分类EC2.2.11.24。 其还有其他名称：细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白(简称CSAID- 结合蛋白和CSBP)，MAP激酶MXI2，MAX-相互作用蛋白2，及应 激激活蛋白激酶2a(简称SAPK2a)。所述酶还具有Uniprot标识符 Q16539。本说明书中有时还将该酶称为p38α。

本说明书中，明显地出版前的文件的列表或讨论不应必然视为承 认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。

MAP激酶p38α在炎症中起重要作用，其一直是基础研究和药物 发现中大量工作的主题。Schieven(2009)Curr.Top.Med.Chem.9, 1038-1048概述了集中于p38激酶在炎症中的作用的生物学。p38激 酶通过先天免疫系统的细胞调控关键炎症介质的产生，包括TNFα、 IL-1β和COX-2。另外，p38还充当细胞因子例如TNFα的下游，介 导它们的部分效果。近来，已发现p38在响应T细胞包括Th17和调 节性T细胞中起作用。与其在炎症中的重要作用一致，最近的证据表 明，细胞可利用各种反馈机制来调控和维持p38信号传导。由p38激 酶调控的生物过程表明了对抑制剂的各种潜在迹象和复杂性程度，这 已证明是对围绕该目标的药物发现工作的挑战。

Karcher&Laufer(2009)Curr.Top.Med.Chem.9,655-676说明， 自1993年以来，已对大量的p38MAP激酶抑制剂进行了表征。除了 众所周知的吡啶基咪唑以外，已鉴定了多种新的支架，但可能是由于 高毒性或选择性差，只有少数进入了II期临床研究。根据Karcher& Laufer，为了获得安全的药物特性，高效能、边缘性的(marginal) CYP450(细胞色素P450)相互作用和毒性，以及高水平的选择性将是 可取的。

与MAP激酶p38α的核底物MEF2A和激活剂MKK3b上的对接 位点(dockingsite)复合的MAP激酶p38α的晶体结构是已知的(Chang etal(2002)Cell9,1241-1249)。

以前的小分子抑制剂对MAP激酶p38α缺乏选择性，并在人类 临床试验中有一系列毒性，包括明显的肝毒性。据本发明人所知，没 有MAP激酶p38α化合物成功进入市场，大多数在IIb期人类临床试 验中失败。

MAP激酶p38α在炎症信号级联(signallingcascade)中起重要作 用，因此认为它的抑制在一些人类疾病适应症特别是炎性病症中具有 有益作用。这些包括但不限于皮肤炎性疾病例如特应性皮炎、牛皮癣、 寻常痤疮、皮肤疤痕。MAP激酶p38α的激活也可在其他疾病中发挥 基础作用，涉及炎症包括紧缩性阻塞性肺疾病(constrictiveobstructive pulmonarydisease)、哮喘、炎性肠病、动脉粥样硬化、癌症和类风湿 性关节炎。

本文所描述的发明提供化合物，其用于结合并抑制MAP激酶 p38α，并且其作为研究工具用于药物发现和人类医学和兽医学中，特 别是用于治疗炎性病症。这样的炎性病症可存在于一些哺乳动物中， 包括人类和犬。有利地，提供对MAP激酶p38α具有选择性并基本 上不结合或抑制其它蛋白激酶的化合物。

WO2009/021137涉及各种激酶抑制肽。WO2011/126882涉及抗 炎D3肽。

本发明的第一个方面提供一种化合物，其包括氨基酸序列 HKSRALLIFQKIMWLRRQ(SEQIDNo:1)或包括所述氨基酸序列的 7个或更多个氨基酸的部分或包括1-5个氨基酸改变的所述氨基酸序 列或其所述部分的变体，其中所述化合物结合MAP激酶p38α。