[发明专利]使用PD-1拮抗剂和dinaciclib的组合治疗癌症

说明书

本公开描述了包含程序性死亡1受体（PD‑1）的拮抗剂和CDK抑制剂dinaciclib的联合治疗，和联合治疗用于治疗癌症，且特别用于治疗表达PD‑L1的癌症的用途。

发明领域

本发明涉及可用于治疗癌症的联合治疗。具体地，本发明涉及包含程序性死亡蛋白质1 (PD-1)的拮抗剂和dinaciclib的联合治疗，所述dinaciclib是一种泛细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。

发明背景

PD-1被公认在免疫调节和外周耐受维持中起重要作用。PD-1在幼稚T、B和NKT细胞上适度表达，且通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号转导上调（1）。

PD-1、PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)的两种已知配体在多种组织中出现的人癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤的大量样品集合中，显示出PD-L1表达与不良预后和减少的总体生存相关联，而与后续治疗无关（2-13）。相似地，发现肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达标记了乳腺癌和黑素瘤中失能的T细胞（14-15），且与肾癌的不良预后相关联（16）。因此，已提出表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用，以减弱T细胞活化且逃避免疫监控，从而造成针对所述肿瘤的受损的免疫应答。

抑制PD-1和其配体PD-L1和PD-L2中之一或两者相互作用的数种单克隆抗体正处于治疗癌症的临床开发中。已提出如果与其它已许可或实验性的癌症治疗（例如，辐射、手术、化学治疗剂、靶向治疗、抑制在肿瘤中异常调节（disregulate）的其它信号通路的药剂和其它免疫增强剂）组合施用，此类抗体的功效可能提高。

细胞循环控制的异常调节是所有人癌症的标志，且经常与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的异常活化/调节相关。然而，CDK级联对以环境依赖的方式维持T细胞的自身功能是重要的。因此，作为抗癌剂的CDK抑制剂（CKDI）的开发已经由于免疫细胞毒性和随之产生的潜在的免疫抑制效果而变得复杂（17）。Dinaciclib，一种选择性抑制CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的泛CDK抑制剂，已经作为在多种癌症中的潜在治疗被研究，其中中性白细胞减少症是在临床试验中观察到的最常见的剂量限制性毒性（17、18）。

发明概述

本发明是部分基于令人惊讶的发现，即dinaciclib和鼠源化的抗小鼠PD-1抗体对荷瘤小鼠的共同施用（concurrent administration）导致了相对于任一种药剂单独施用显著更高的抗肿瘤功效。这一发现是未曾料到的，因为预期dinaciclib在有力地抑制转录和细胞增殖中的已知活性与抗-PD-1治疗的功效相互抵消，据信所述抗-PD-1治疗很大程度上涉及存在于肿瘤中和募集至肿瘤的T细胞的活化和增殖。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗个体癌症的方法，其包括对个体施用包括PD-1拮抗剂和dinaciclib化合物的联合治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的、包含与dinaciclib化合物组合使用的PD-1的药物。

在还另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的、包含与PD-1拮抗剂组合使用的dinaciclib化合物的药物。

其它实施方案提供了当与dinaciclib化合物组合施用时PD-1拮抗剂在制备用于治疗个体中癌症的药物中的用途，和当与PD-1拮抗剂组合施用时dinaciclib化合物在制备用于治疗个体中癌症的药物中的用途。

在还进一步的实施方案中，本发明提供了PD-1拮抗剂和dinaciclib化合物在制备用于治疗个体中癌症的药物中的用途。在一些优选的实施方案中，所述药物包括药盒，且所述药盒还包括包含了使用PD-1拮抗剂与dinaciclib化合物组合以治疗个体中癌症的指导的包装说明书。