[发明专利]用于免疫疗法的组合物和方法

说明书

本发明提供用于免疫疗法的组合物和方法，其包括用于诱导抗原特异性T细胞的货架稳定的药物组合物。此类组合物用作人工抗原呈递细胞(aAPC)的组分，以向患者提供复合物用于呈递抗原(如，肿瘤抗原)和/或T细胞共刺激分子。

优先权

本申请要求2013年6月24日提交的美国临时申请No.61/838,547和2014年3月6日提交的美国临时申请No.61/948,916的权益和优先权，其在此通过引用整体并入。

发明领域

本发明涉及用于免疫疗法的组合物(包括药物组合物)及方法。

背景技术

抗原呈递细胞(APC)是一种加工和呈现在其表面上与主要组织相容性复合物(MHC)蛋白复合的抗原肽的细胞。效应细胞，诸如T细胞，可使用受体诸如T细胞受体(TCR)识别这些肽-MHC(pMHC)复合物。

树突细胞(DC)是一种抗原呈递细胞的实例，其可被刺激以有效呈递抗原并支持免疫效应细胞扩增，从而激活对抗原的细胞毒反应。在一些免疫疗法中，DC是从患者收集到的并用抗原脉冲或用病毒载体转染。在输回所述患者后，这些激活的细胞呈递肿瘤抗原至效应淋巴细胞(如CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和B细胞)。如果适当进行，该疗法可起始针对表达抗原(包括肿瘤抗原)细胞的细胞毒反应。

然而，DC免疫疗法，如许多免疫疗法面临显著的限制。例如，接种的癌症患者中离体可检测的强且抗原特异性T细胞反应与仅较弱的临床反应存在差异。Janikashvili N等,Personalized dendritic cell-based tumor immunotherapy.Immunotherapy 2010年1月1日；2(1):57。

仍然需要有效用于包括抗原特异性免疫疗法的免疫疗法的组合物(包括货架稳定的药物组合物)和方法。

发明概述

本发明提供用于免疫疗法的组合物和方法，其包括用于在患者中诱导抗原特异性T细胞的货架稳定的药物组合物。此类组合物用于治疗例如，癌症和传染病。在一些方面，所述组合物是人工抗原呈递细胞(aAPC)，其包括在其表面上具有抗原呈递复合物和任选的T细胞共刺激信号的药学上可接受的珠粒或颗粒，以向患者提供在适当的情况下呈递一种或多种抗原(如，一种或多种肿瘤抗原)的分子复合物以激活抗原特异性T细胞。所述珠粒或颗粒经设计提供药效动力学优势，包括循环特性、生物分布和降解动力学，以及活性。此类参数包括尺寸、表面电荷、聚合物组成、配体缀合化学、配体密度等。

在一些实施方案中，T细胞共刺激信号是抗-CD28抗体或其部分，其可包含人重链氨基酸序列，包括选自IgG、IgD、IgA或IgM同种型的序列。在一些实施方案中，免疫球蛋白序列包括人IgG恒定和可变序列。框架(FW)序列可经修饰含有重要或所需的鼠科框架残基以维持一个或多个抗原结合位点的完整性。互补决定区(CDR)可基于鼠科抗体氨基酸序列(如，9.3mAb)，或其它CD28结合序列，其中许多是已知的。在一些实施方案中，所述抗体重链是人IGHV4(如，IGHV4-59)种系FW的变体。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链且所述轻链是人IGKV4-01FW的变体。所述抗体可包含恒定区，且所述恒定区可为人IgG4或其变体。

所述共刺激分子可缀合至具有抗原呈递分子复合物的固体支撑物，以诱导抗原特异性T细胞。抗原呈递分子复合物可包括I类MHC和/或II类复合物，或其包含抗原结合槽的部分。在一些实施方案中，所述分子复合物包含一个或多个HLA氨基酸序列(如，包含HLA的胞外结构域或其抗原呈递部分)，其可包含另外的序列，诸如免疫球蛋白序列，或其它二聚化序列或稳定序列。在一些实施方案中，HLA-Ig二聚化融合物提供稳定性和/或结合亲和力方面的优势。