[发明专利]癌症的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求共同未决的2013年8月22日提交的61/869,039号美国临时专利申请 的权益，其在此并入本文。

背景技术

已经对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)在癌症治疗中的应用进行了研究，原因在于其 以相对较少的毒性抑制肿瘤细胞生长的能力。已知的HDAC抑制剂包括例如 Rocilinostat(ACY-1215)、Zolinza(伏立诺他)、Abexinostat盐酸(PCI-24781)、辛二酰 苯胺异羟肟酸(SAHA)、丙戊酸(VPA)、Pracinostat(SB939)、PCI-24781(CRA-024781)、 JNJ-26481585、Mocetinostat(MGCD0103，MG0103)、Droxinostat、MC1568、Givinostat (ITF2357)、TubastatinA盐酸、PCI-34051、泰克地那林(Tacedinaline)(CI994)和帕比司 他(Panobiostat)(LBH589，NVP-LBH589)。

极光激酶A(AURKA)是已知对维持正常有丝分裂染色体分离重要的丝氨酸和苏 氨酸激酶家族中的一员。其蛋白定位在间期细胞的中心体中和有丝分裂细胞的纺锤体 内。AURKA的过表达与人类的癌变有关，并且已在乳房、胃组织、结肠直肠组织、 膀胱、胰腺、卵巢、前列腺和肺部的肿瘤中被检测出。但是，任何癌症都可能过表达 AURKA，这可例如通过测试肿瘤的AURKA过表达来确定。AURKA表达的抑制已 经显示出减少了体内的细胞侵袭。由此，AURKA也是一种通常通过小分子抑制的癌 症治疗靶标。已知的AURKA抑制剂包括例如VE465、陶扎色替(tozasertib)(VX-680)、 MK-0457、MK-5108、阿立色替(Alisertib)(MLN8237)。

由于HDAC抑制剂和AURKA抑制剂自身在阻断癌症进展中的功效，研究已经 评价了其在非人类癌症模型中组合施用的效果。例如，Li等人发现，VPA和VE465 的共同治疗诱导了比单独使用任一化合物时更多的细胞凋亡。类似地，Okabe等人发 现伏立诺他或帕比司他与陶扎色替的组合施用对癌细胞增殖具有协同抑制作用。因为 即使在癌症治疗中需要HDAC和AURKA的双重阻断效应，但通常知晓没有单一的 实体具有此双重效果，所以进行了导致本发明的发现的研究。

发明内容

本发明的一个实施方式提供了一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：对所述 个体施用有效量的曲古抑菌素A(TSA)。

本发明的另一个实施方式提供了一种药物组合物，其包含：作为唯一或主要的极 光激酶A(AURKA)抑制剂的曲古抑菌素A(TSA)；和药学上可接受的赋形剂或载剂。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括： 从由个体的身体获得的肿瘤样品确定极光激酶A(AURKA)的表达水平；和在AURKA 表达水平表明过表达的情况下，对所述个体施用有效量的曲古抑菌素A(TSA)。

在本发明的其它实施方式中，利用TSA进行的治疗与一种或多种其它癌症治疗 相组合。此种其它治疗可以包括，例如，小分子AURKA抑制。在一些情况下，这样 的组合治疗可以将AURKA水平降至接近零。

具体实施方式

曲古抑菌素A(TSA或7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-羟基-4，6-二甲基-7-氧代庚-2，4- 二烯酰胺)是一种抗真菌的抗菌素和已知的I类和II类HDAC抑制剂。TSA的结构在 下式I中示出。

申请人已经惊奇地发现，TSA虽然先前已知为HDAC抑制剂，但其也能够抑制 AURKA表达。因此，TSA可以在癌症治疗中用作主要或唯一的AURKA抑制剂。可 根据本发明实施方式进行治疗的癌症包括例如：乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、膀 胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、血液癌症、皮肤癌和恶性肿瘤。

用曲古抑菌素或载质处理人视网膜色素上皮细胞系24小时，并且使用Affymetrix 仪器生成覆盖12,490种基因的22,238个探针集的基因表达。曲古抑菌素A对AURKA 表达的影响显示在下表1中，并且表明了AURKA表达明显超过十倍的下调。

表1