[发明专利]脑信号蛋白-4D抑制分子与免疫调节治疗联用以抑制肿瘤生长和转移的应用

说明书

对提交的序列表的引用

用本申请提交的电子提交文本文件序列表(名称： 58008_133124_SEQ_LST.txt；大小：37，171字节；和创建日期：2014年6月 20日)的内容通过引用全文纳入本文。

背景

脑信号蛋白4D(SEMA4D)，也称作CD100，是一种属于脑信号蛋白基 因家族的跨膜蛋白(例如，SEQIDNO：1(人)；SEQIDNO：2(鼠))。SEMA4D 在细胞表面上表达为同二聚体，但在细胞激活之后，SEMA4D可通过蛋白水解 切割从细胞表面上释放以生成该蛋白质的溶解形式sSEMA4D，这也是有生物 活性的。参见Suzuki等，NatureRev.Immunol.3：159-167(2003)；Kikutani等， NatureImmunol.9：17-23(2008)。

SEMA4D在包括脾脏、胸腺和淋巴结的淋巴器官中以及如脑、心脏和肾 脏的非淋巴器官中以高水平表达。在淋巴器官中，SEMA4D在静息T细胞上 大量表达，但是仅在静息B细胞和抗原呈递细胞(APC)如树突细胞(DC) 上弱表达。然而，在用各种免疫刺激激活之后，其表达在这些细胞中上调。细 胞激活也增加了可溶性SEMA4D从免疫细胞的释放。SEMA4D已与某些癌症 的发展密切关联(Ch’ng等，Cancer110：164-72(2007)；Campos等，Oncology Letters，5：1527-35(2013)；Kato等，CancerSci.102：2029-37(2011))并且几篇 报道表明这种影响的一个机制是SEMA4D在促进肿瘤血管生成中的作用 (Conrotto等，Blood105：4321-4329(2005).Basile等，JBiol.Chem.282： 34888-34895(2007)；Sierra等，J.Exp.Med.205：1673(2008)；Zhou等， Angiogenesis15：391-407(2012))。肿瘤生长和转移包括肿瘤细胞、肿瘤间质和 免疫浸润，以及内皮细胞和导管之间的相互作用。SEMA4D在多种肿瘤类型中 过表达并且也通过募集到肿瘤微环境的炎性细胞产生，SEMA4D在构成肿瘤间 质的不同细胞类型的迁移、存活、分化和组织中起到何种作用的问题仍有待解 决。

发明内容

本发明解决了对用作抑制、降低、压制、防止、减缓或延迟肿瘤细胞的发 展，使肿瘤细胞收缩或直接攻击肿瘤细胞的单一制剂或与其他免疫调节治疗联 合发挥作用以增强它们的治疗益处的安全和有效癌症治疗的需要。具体地， SEMA4D显示在促进或抑制肿瘤生长的免疫细胞和巨噬细胞的浸润、成熟和组 织中起到作用，这可有助于开发用于降低患有癌症的对象中肿瘤生长和转移的 有效方法。

该申请的某些方面涉及一种在患有癌症的对象中抑制、延缓或降低肿瘤生 长或转移或肿瘤生长和转移的方法，该方法包括向该对象给予有效量的分离的 结合分子和有效量的至少一种其他免疫调节治疗，该结合分子特异性结合脑信 号蛋白-4D(SEMA4D)。

在一些实施方式中，结合分子抑制SEMA4D与其受体(例如，丛蛋白-B1) 的相互作用。在一些实施方式中，结合分子抑制SEMA4D-介导的丛蛋白-B1 信号转导。在一些实施方式中，转移的抑制、延缓或减少独立于原发肿瘤生长 抑制、延缓或减少而发生。在一些实施方式中，癌症选自癌、淋巴瘤、胚细胞 瘤、肉瘤、白血病、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞 状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胃癌、胰腺癌、神经内分泌癌、胶质 母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、脑癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠 癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、食道癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列 腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌及其组合。在一些实施方式中，当与其他癌 症对象相比时，对象具有升高水平的B细胞、T细胞或者B细胞和T细胞。

在一些实施方式中，分离的结合分子与选自VX15/2503和67的参照单克 隆抗体特异性结合相同的SEMA4D表位。在一些实施方式中，分离的结合分 子包括抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包 括单克隆抗体VX15/2503或67的6个互补决定区(CDR)。