[发明专利]包含纤维素醚的施加到粘膜的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于施加到粘膜的组合物，例如用于经粘膜传递生理活性剂，和一种向个体投与生理活性剂的方法。

背景技术

如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经公知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经众所周知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。然而，已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔，这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停留较长一段时间，但是软膏和凝胶的精确剂量难以计量并且难以后续传递到鼻腔内的所需位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如颊粘膜，那么也会出现类似问题。

为了解决这个问题，欧洲专利EP 0 023 359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的粉末状药物组合物，其包含药物和载剂。所述组合物的至少90％由有效粒径为20到250μm的粒子组成。在37℃±0.2℃下，针对包含纤维素的低碳数烷基醚的组合物的2％水溶液所测定，其粘度是5到5000mPa·s。纤维素的低碳数烷基醚优选地是甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。据说醚取代度为0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是优选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是，将粉末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP 023 359提出用粉末状组合物填充胶囊，将其安装在配备有针的喷雾器中，用所述针刺穿胶囊，从而在胶囊的顶面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风以喷射出粉末。此外，粉末状组合物常常给出鼻腔内的异物感，刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。

鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的以上所提到的不足之处，本发明的目的是提供一种可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。

发明内容

本发明的一个方面为施加到粘膜的组合物，其包含

i)张力调节剂，

ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和

iii)以组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，

其中以20℃下、10s^-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，纤维素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且

其中纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得

脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得

s23/s26为0.29或更小，

其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且

其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。

本发明的另一个方面是一种包含以上所提到的组合物的容器，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放组合物。

本发明的另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。

具体实施方式

出人意料地，已经发现本发明组合物展现至多37℃、通常至多35℃并且更通常至多33℃的胶凝温度。本发明组合物的胶凝温度一般为至少18℃，通常至少21℃，更通常至少24℃，且最通常至少27℃。

本发明组合物非常适用于施加到粘膜，例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5℃或20℃下(即，在通常储存和/或施加组合物的温度下)的低粘度有助于例如以滴剂形式或通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到粘膜。组合物的温度在其施加到粘膜之后增加。

本发明组合物的胶凝温度下的热胶凝触发两个现象以使传递系统的功效最大化：1)热胶凝化组合物的高粘度主要部分促进本发明组合物保留于粘膜上；2)在本发明组合物的热胶凝后出现脱水收缩，且羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂浓缩到与粘膜最紧密地介接的脱水收缩层中而不是在脱水收缩流体中冲洗出粘膜。