[发明专利]用于合成异噁唑化合物的非对映选择性方法

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相关申请的引用

本申请根据35U.S.C.119(e)要求2013年9月5日提交的U.S.临时 申请No.61/873,939的优先权及申请日权益，该临时申请的全部内容 通过引用并入本文。

背景技术

基质金属蛋白酶(MMP)是一族结构相关的含锌酶，其已被报道 介导结缔组织在正常生理过程(例如胚胎发育、增殖和组织重建)以 及病理状态(例如类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、骨质 疏松症、动脉粥样硬化和肿瘤转移)中的降解。MMP族在人类中由超 过20个成员组成，包括胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明胶酶 (MMP-2、MMP-9)、间质溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、基质 溶解素(MMP-7、MMP-26)、膜-类型(MMP-14、MMP-15、MMP-16、 MMP-17、MMP-24、MMP-25)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12、MMP- 19、MMP-20、MMP-22、MMP-23)(Nat.Rev.DrugDiscov.、2007、 6：480-498)。

相对于OA途径，MMP族的最重要成员是胶原酶(MMP-1、-8和- 13)，其负责II型胶原降解(Nat.Rev.DrugDiscov.，2007，6：480-498； Semin.CellDev.Biol.，2008，19：61-68)。近年来，越来越多的证据表明 MMP-13是在OA中负责II型胶原降解的主要胶原酶。MMP-13在正 常成人组织中没有发现，但是其在OA患者的关节软骨中被特异表达 (J.Rheumatol.，1996，23：590-595；J.Clin.Invest.1996，97：2011-2019；J. Clin.Invest.，1996，97：761-768；J.Clin.Invest.，1997，99：1534-45)。人 类OA软骨的分析显示了MMP-13的存在和与疾病严重度相关的 MMP-特异胶原裂解产物之间的关系(ArthritisRheum.，1983，26：63-8；J. Rheumatol.，2005，32：876-886)。体外数据说明，MMP-13选择性抑制 剂阻止人类和牛软骨外植体培养中的细胞因子诱导的胶原损失 (ArthritisRheum.2009，60：2008-2018；J.Biol.Chem.，2007，282：27781- 27791)。

OA的临床前模型具有提高的MMP-13表达并且在软骨、滑液和尿 中具有MMP-13-诱导的胶原裂解产物，已表明这与疾病进展相关 (OsteoarthritisCartilage、2005、13：139-145；ArthritisRheum.、1998 41：877-890)。已证实，通过软骨特异性启动子表达活性人类MMP-13 的转基因小鼠在鼠关节的关节软骨中显示出的病理变化与在人类OA 中观察到的那些相似(J.Clin.Invest.，2001，107：35-44；ArthritisRheum.， 2003，48：1077)。相比之下，MMP-13缺乏的小鼠显示出与内侧半月板 去稳定后的野生型相比显著降低的软骨降解(ArthritisRheum.，2009， 60：3723-3733)。最后，在OA的大鼠内侧半月板撕裂(MMT)、兔和 狗前交叉韧带/内侧半月板切除模型中口服活性MMP-13选择性抑制剂 是软骨保护的(ArthritisRheum.，2009，60：2008-2018；J.Biol.Chem.， 2007，282：27781-27791；ArthritisRheum.，2010，62：3006-3015)。合在一 起，这些数据表明MMP-13在临床前模型的OA的发生发展中起重要 作用，以及MMP-13的选择性抑制能够停止软骨降解从而防止关节破 坏。