[发明专利]形成前药的化合物

说明书

发明背景

1.技术领域

本发明总体上涉及生物活性分子的衍生物，其显示出更高的口服 生物利用度并且因此显示出比原生物活性药物更高的生物活性。

2.相关技术的描述

具有治疗上有用的性质的许多内源性物质、天然产物和合成物质 在口服施用时表现出高“优先路径”效应。这意味着这些分子快速代 谢或分泌并且因此需要施加相对高的剂量来确保所需生物学效应。

表现出高优先路径效应的示例性化合物为性类固醇如雌激素和 雄激素。例如，天然激素雌二醇和睾酮均具有明显限制其应用的低口 服生物利用度。

多年以来已经做出很大努力以解决这个缺点。

简单酯类如苯甲酸雌二醇17或在庚酸睾酮中发现的脂肪酸酯导 致有所提高的口服生物利用度。

已经证明磺酸衍生物尤其有前景。在US5,705,495及EP12735 90和EP1284273中描述雌二醇磺酸衍生物在口服施用后显示出比 雌二醇更高的雌激素活性。

实际上选择了一种衍生物J955(雌二醇氨基磺酸酯)进行研发。 在AllanDoisy试验中在去卵巢雌性大鼠中J995在口服施用后表现出 比雌二醇和乙炔雌二醇更高的雌激素活性(WalterElger等J.Steroid Biochem.MolecBiol.第55卷395-4031995)。当确定J995在女性中 也起到硫酸酯酶抑制剂的作用时，终止了J955的研发。

在US7,507.725和EP1294402中将这种概念扩展并推广到由三 个不同部分：活性成分-(间隔区)-SO₂NR₁R₂组成的化合物。假定这些 化合物与红细胞结合。活性成分可以是类固醇分子，但也可以是其它 药物如利尿剂、多巴胺激动剂等。描述的间隔区可由碳链或芳香环或 两者的组合组成。

后来将这种概念扩展到特定物质类别(US6,841,548；US 6,956,031；US6,958,327；US2005/2277625：US7,534,780；WO 03/104253)。

虽然描述的化合物在某些生物试验中显示出一些比母体药物更 高的活性，但是描述的间隔区和磺胺部分的真正特性导致化合物具有 明显限制其作为潜在药物的用途的极低水溶性。

发明概述

在第一个实施方案中，氨基衍生物具有以下通式(I)：

其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；

R₁为H、烷基、环烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或卤素；

hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；

R₂为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳 基磺胺、烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺；

R₁和R₂可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的 3-7元环；

R₃和R₄各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、 氰基、卤素、羟基、烷氧基；

X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、 芳基、杂芳基；

Z为O或NR₁；

O＝C-(CH)_n-R₁呈R-或S-构型。

在第二个实施方案中，氧衍生物具有通式(II)：

其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；

R₁为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或卤素；

hAr为芳基或杂芳基；

R₃和R₄各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、 氰基、卤素、羟基、烷氧基；

X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、 芳基、杂芳基。

Z为O或NR₁；

O＝C-(CH)_n-R₁呈R-或S-构型。