[发明专利]CD38激动剂的医学用途

说明书

政府权益

本发明的进行得到了由国立卫生研究院颁发的CA15324合约的政府支持。政府对 本发明享有一些权益。

背景

单克隆抗体治疗正迅速成为包括某些癌症在内的许多疾病、紊乱或病症的治疗标 准。尽管单克隆抗体具有有前景的活性，但由于各种因素，患有难治性或晚期癌症的患者中 的应答率通常仅为一部分，小于25％。

概述

本发明证明了通过激动CD38(即，通过给予CD38激动剂治疗，例如包括施用CD38激 动剂)有效治疗癌症。在本发明之前，已将由肿瘤细胞表达的CD38描述为用于治疗癌症的抑 制性治疗的潜在靶点。因此，根据之前理解，激动CD38对于癌症患者来说肯定是不期望的。 然而，本发明确立了施用CD38激动剂可增强个体免疫系统靶向并破坏癌细胞的能力。特别 地，本发明证明了激动CD38可增强效应细胞对肿瘤细胞的杀灭。如本领域所知的，免疫效应 细胞(如，自然杀伤[NK]细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞)发挥作用的机制之一就是 破坏已被(如，与靶细胞表面上的标记物相互作用的)抗体“标记”(即，结合)的靶细胞。此过 程被称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。本发明特别证明了施用CD38激动剂可增强免疫效应 细胞如NK细胞的ADCC能力，特别是针对已与抗体结合的癌细胞。

本发明进一步证明了CD38激动剂治疗与抗肿瘤抗体治疗组合的实用性和有效性。 更进一步地，本发明证明了相对于抗肿瘤抗体治疗的连续、分阶段的CD38激动剂治疗的实 用性和有效性。特别地，本发明明确确立了通过接触与抗肿瘤抗体(即，特异性结合肿瘤抗 原的抗体)结合的肿瘤细胞可增强免疫效应细胞上的CD38水平。更进一步地，本发明证明， 在此增强之后施用CD38激动剂实现了对所述肿瘤细胞的显著有效杀灭。鉴于CD38在除免疫 效应细胞以外的细胞上的显著表达，且特别鉴于CD38在癌细胞上的表达，此组合治疗，且特 别是此分阶段组合治疗的有效性是特别令人惊讶的。

在一个方面中，本发明提供了通过向患者施用包含CD38激动剂的组合物来治疗癌 症的方法。在一些实施方式中，此种施用是给予正在接受或已经接受抗肿瘤抗体治疗的个 体(如，患者)。在一些实施方式中，所述个体在施用所述CD38激动剂之前的一个时间段前已 经接受了抗肿瘤抗体治疗。在特别此类实施方式中，选择所述时间段以使得在施用所述 CD38激动剂之前效应细胞表面上的CD38表达已增加，当所述效应细胞暴露于与抗肿瘤抗体 结合的肿瘤细胞时，介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在许多实施方式中，且特别是在CD38 激动剂治疗与抗肿瘤抗体治疗组合(特别是当施用所述CD38激动剂治疗相对于施用所述抗 肿瘤抗体治疗延迟一个时间段时)的许多实施方式中，给予此治疗导致ADCC增加，推测CD38 表面表达增加的效应细胞介导了其ADCC增加。在一些实施方式中，施用所述CD38激动剂时 的肿瘤细胞凋亡相对于在不存在所述CD38激动剂下观测到的肿瘤细胞凋亡增加。在一些实 施方式中，施用所述CD38激动剂时的肿瘤生长相对于在不存在所述CD38激动剂下观测到的 肿瘤生长减少。

在一些实施方式中，本发明提供了一起施用CD38激动剂治疗和针对一种或多种不 同于CD38的可诱导的免疫效应细胞表面标记物的激动剂治疗的方法。在一些实施方式中， 此类方法进一步涉及给予抗肿瘤抗体治疗。因此，在一些实施方式中，本发明提供了包括以 下步骤的治疗癌症的方法：i)给予抗肿瘤抗体治疗；ii)给予抗CD38激动剂治疗；以及iii) 给予靶向至少一种不同于CD38的可诱导的免疫效应细胞表面标记物的激动剂治疗。

在一些实施方式中，在(至少一个特定剂量的)抗肿瘤抗体治疗之后的第一个时间 段后给予(至少一个剂量的)CD38激动剂治疗。在一些实施方式中，在(至少一个特定剂量 的，任选地，相同特定剂量的)抗肿瘤抗体治疗后的第二个时间段后给予靶向至少一种不同 于CD38的可诱导的免疫效应细胞表面标记物的激动剂治疗。在一些实施方式中，所述第一 个和第二个时间段是相对于相同剂量的抗肿瘤抗体治疗。在一些实施方式中，所述第一个 和第二个时间段是相同的。在一些实施方式中，所述第一个和第二个时间段是不同的。