[发明专利]制备用于治疗心血管疾病的药物及其中使用的中间体的方法

权利要求书

1.式N化合物

其中：X是CH₂、氧或硫；R₁、R₂和R₃相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝 基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中N的形式是单独的(R)-对映体和单独的 (S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物，其中：术语烷基是指含有一个至六个 碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语 芳基是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁、R₂和R₃中的一个是氢，其它是氟。

4.根据权利要求1或2或3所述的化合物，其中所述化合物的形式是(R)-对映体。

5.根据权利要求4所述的化合物，其具有式NA：

6.式MA化合物

7.制备式MB化合物的方法，所述方法包括将式R化合物与2-硝基乙醇或硝基乙烯反应 以获得化合物MB。

8.根据权利要求7所述的方法，其中R₁、R₂和R₃中的一个是氢，其它是氟。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其包括式RA化合物反应以形成式MA化合物：

10.根据权利要求7-9中的任一项所述的方法，其中所述方法在甲苯、二丁胺和邻苯二 甲酸酐的存在下进行。

11.制备式W的色满酮化合物的方法，所述方法包括将式M化合物与铁和乙酸反应以获 得式W化合物

其中：X、R₁、R₂和R₃如权利要求1、2或3中定义。

12.根据权利要求11所述的方法，其中X为O。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中R₁、R₂和R₃中的一个是氢，其它是氟。

14.根据权利要求11、12或13所述的方法，其中化合物M具有式MA且化合物W具有式WA：

15.制备式Q化合物的(R)-对映体(R-Q)或(S)-对映体(S-Q)的方法，所述方法包括使用 转氨酶和氮基团供体对式W化合物进行转氨作用：

其中：X是CH₂、氧或硫；R₁、R₂和R₃相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝 基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的 直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指 苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

16.根据权利要求15所述的方法，其中X是O。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中R₁、R₂和R₃中的一个是氢，其它是氟。

18.根据权利要求15、16或17所述的方法，其中化合物W具有式WA：

19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述氮基团供体选自异丙胺、丙氨 酸、3-氨基丁酸和甲基苄胺。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氨基供体是异丙胺。