[发明专利]制备用于治疗心血管疾病的药物及其中使用的中间体的方法

说明书

本发明涉及制备可用于合成多巴胺-β-羟化酶的周围选择性抑制剂的中间体的改 进方法。本发明还涉及在该方法中使用的新化合物。

(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(下面 式1化合物)是DβH的有效的、非毒性的和周围选择性抑制剂，其可用于治疗某些心血管疾 病。WO2004/033447公开了化合物1及其制备方法。

WO2004/033447中公开的方法涉及(R)-6,8-二氟色满-3-基胺盐酸盐((R)-6,8-二 氟色满-3-基胺的结构如下面化合物QA所示)、[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁 基]氨基甲酸叔丁基酯和硫氰酸钾的反应。

(R)-6,8-二氟色满-3-基胺(化合物QA)是合成化合物1的关键中间体。附接胺的碳 原子处的立体化学引起化合物1的立体化学，所以有利的是化合物QA尽可能以纯对映体的 形式存在。换言之，化合物QA的(R)-对映体应是主要的，很少或不存在(S)-对映体。因此，用 于制备化合物QA的方法将有利地生产尽可能高对映体过量值(enantiomericexcess,ee) 的化合物QA。

现在已经发现制备例如式QA化合物的有利方法。在一方面，这些方法涉及生物转 化步骤。在另一方面，这些方法涉及化学转化。这些方法也可用在可用于多巴胺-β-羟化酶 的其它周围选择性抑制剂的生产中的相似前体的制备中。

WO2008/136695公开了式YA化合物、其(R)-对映体或(S)-对映体、(R)-对映体和 (S)-对映体的混合物或其药学上可接受的盐。

已经发现式YA化合物的(R)-对映体是高效能且显著降低大脑进入的有效多巴胺- β-羟化酶抑制剂。

如在WO2008/136695中公开，式YA化合物可在还原性烷基化条件下通过式1化合物 和苯甲醛反应来制备。具体地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪 唑-2-硫酮和苯甲醛可在溶剂或溶剂的混合物和还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼 氢化钠的存在下进行反应。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了式N化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或者(R)- 对映体和(S)-对映体的混合物，

其中：X是CH₂、氧或硫；R₁、R₂和R₃相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟 基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原 子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基 是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

X可以是氧。可选地，R₁、R₂和R₃中的一个为氢，其它是卤素；适合地为氟、氯、溴或 碘。优选地，在芳香环的5-位和7-位的部分均为氢并且在6-位和8-位的基团均为卤素；适合 地均为氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟或溴；最优选地是氟(其是本文公开的式NA化合 物)。优选地，化合物的形式是(R)-对映体。

优选地：X是O；在芳香环的5-位和7-位的部分为氢并且在6-位和8-位的基团均为 氟、氯、溴或碘；化合物的形式是(R)-对映体。

优选地，式N化合物的形式是(R)-对映体且具有式R-NA：

式N化合物可由相应的式M化合物制备：

其中，X、R₁、R₂和R₃具有如上给出的相同含义。

X可以是氧。可选地，R₁、R₂和R₃中的一个为氢，其它是卤素；适合地为氟、氯、溴或 碘。优选地，在芳香环的5-位和7-位的部分均为氢并且在6-位和8-位的基团均为卤素；适合 地为氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟或溴；最优选地是氟(其是本文公开的式MA化合物)。

优选地：X是O；在芳香环的5-位和7-位的部分为氢并且在6-位和8-位的基团均为 氟、溴或碘；最优选地在6-位和8-位的基团均为氟(这是本文公开的化合物MA)。