[发明专利]油性组合物

说明书

本发明涉及治疗性栓塞领域，尤其涉及用于执行经导管动脉化疗 栓塞(TACE)的材料和方法。

治疗性栓塞是一种微创技术，其中将通往某组织区域的血流在物 理上通过部分或完全阻断供养该组织的血管而受到限制，从而导致局 部组织坏死。该技术已证实可用于治疗血管肿瘤和纤维瘤，并且既已 使用了液体也已使用了栓塞剂。TACE是这种方法的一种改良，其涉 及与栓塞剂一起局部递送化疗剂，其中一般通过将药物掺入栓塞制剂 中。该方法已用于治疗不能切除的富血管性肝肿瘤，诸如肝细胞癌 (HCC)，和某些其它肝转移，包括转移性结直肠癌(mCRC)和神经内分 泌肿瘤。

(LipiodolUltraFluide)是罂粟籽油脂肪酸的碘化乙酯，其用作放射造影剂，但目前还与化疗剂联合用于TACE(Lipiodol是GuerbetS.A.France的商标)。当用于TACE时，通过以下方式制备栓塞剂：将一种或多种化疗剂(诸如多柔比星或顺铂)的溶液与Lipiodol用力混合以形成乳液，然后将乳液引入由导管提供给组织的容器。该方法称为传统TACE(cTACE)。当用于治疗HCC时，将Lipiodol乳液引入为恶性肿瘤供血的肝动脉分支。该药剂通过穿过为肿瘤供血的两个系统之间的胆管周围血管丛或跨过血窦，不仅能够栓塞为肿瘤供血的肝小动脉，还能栓塞门静脉小静脉。这导致增加的缺血和瘤内药物递送，然而，由于是液体，Lipiodol的栓塞作用相对较弱。cTACE也可与栓塞剂(例如，蛋白质泡沫颗粒或永久性微球栓塞剂)结合使用，该栓塞剂在乳化后递送，从而减少Lipiodol乳液和药物的洗出。

由Lipiodol和水性药物制备的乳液是动态的，从而导致在手术期 间注射的产品组成存在波动。一旦施用后，乳液完整性降低，乳液所 含的药物快速释放，从而导致大量的全身性暴露。

各种材料的栓塞颗粒最近已变得广泛用于温和栓塞术和TACE 术，从而可能提供更持久的栓塞作用和在更长的时间段更好的标准化 药物递送。平均直径通常在40至1200uM范围内的聚合物微珠是一 种这样的材料。它们通过包含化疗剂而适于TACE，该化疗剂在数小 时或数天的时间段中缓慢释放。该方法称为药物洗脱珠粒-TACE或 DEB-TACE，并且还已用于治疗HCC，但由于其尺寸，栓塞颗粒通常 不能进入肝门静脉小静脉，因此无法进入一定比例的肿瘤循环。

当递送栓塞剂时，通常通过注射不透射线的成像剂(通常为碘化 化合物)来观察血管，并且这些成像剂可与栓塞剂同时递送以便有助 于放置栓塞剂并告知栓塞剂的最终位置。然而，此类组合物被快速洗 出血管床，而不能帮助栓塞。此外，由于这些药剂与珠粒之间物理性 质的差异，两种组分不一定停留在组织中的相同位置。这连同随着时 间推移而被洗出的趋势导致在确定栓塞颗粒的位置时精度不够。 WO2006/119968公开了栓塞颗粒与此类成像剂的组合，并列出了常用 的药剂。

为微珠加载化疗剂可能是耗时的，并且方案可能需要珠粒与治疗 剂接触60分钟到数小时之间的时间。因此，从业者通常制备超出需 要的制剂，以免停止手术来制备另外的栓塞剂的需要。已经作出了努 力来提供预加载的珠粒，然而，这不是那么灵活，而需要储备大量的 珠粒-药物组合。

不透射线的珠粒已通过将Lipiodol掺入珠粒中而制备，以便能够通过X射线观察珠粒(EP1810698)。Sharma等(JVascIntervRadiol2010；21:865-876)例如公开了载有Lipiodol的PVA-AMPS水凝胶珠粒(LC-BiocompatiblesUKLtd)的制备，并且Dreher等(JVascInterv.Radiol.2012；23:257-264)公开了载有Lipiodol和多柔比星的PVA-AMPS水凝胶珠粒(DC或LC-BiocompatiblesUKLtd)的制备，以用于TACE。

Lipiodol乳液制剂在TACE中的使用仍然流行。仍然需要用于 TACE的制剂，该制剂提供可预测的药代动力学，提供良好的栓塞程 度，长时间向组织递送药物，在使用点的制备简单而快速，需要的组 分数量最少，提供栓塞门静脉的可能性，提供放射学反馈，并且可靠 地稳定足够的时间。