[发明专利]组合药物疗法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的方法和可用在这样的治疗中的组合。具体地，所述方 法涉及包含雄激素受体抑制剂4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2- 硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和PI3Kβ抑制 剂2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或 其药学上可接受的盐的新组合，包含它们的药物组合物，和在状况（其中雄激素受体和/或 PI3Kβ的抑制具有益处，例如，癌症）的治疗中使用这样的组合和组合物的方法。

背景技术

包括癌症在内的过度增殖病症的有效治疗是肿瘤学领域中的一个持续目标。通 常，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡性细胞死亡的正常过程的失调引起，并且特征在 于具有无限制生长、局部繁殖和全身性的潜力的恶性细胞的增殖。正常过程的失调包括信 号转导途径中的异常和对与在正常细胞中发现的那些因子不同的因子的应答。

前列腺癌的特征在于它对雄激素受体的依赖性和雄激素受体途径中的遗传改变。 转移性前列腺癌的主要治疗模式在历史上集中于通过减少可供与雄激素受体结合的配体 (雄激素)的量而靶向雄激素-雄激素受体信号传递。

雄激素拮抗剂（也被称作抗雄激素）通过阻断受体、竞争细胞的表面上的结合位点 或影响雄激素产生而改变雄激素途径。最常见的抗雄激素是在靶细胞水平起作用和竞争性 地结合雄激素受体的雄激素受体拮抗剂。通过与循环雄激素竞争前列腺细胞受体上的结合 位点，抗雄激素会促进细胞凋亡和抑制前列腺癌生长。

最近的研究揭示，雄激素受体的抑制会促进磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活化(Rini, B.I.,和Small,E.J.,Hormone-refractoryprostatecancer.Curr.Treat.Options Oncol.2002;3:437;Singh,P.,Yam,M.,Russell,P.J.,和Khatri,A., Molecularandtraditionalchemotherapy:aunitedfrontagainstprostate cancer.CancerLett.2010;293:1)。PI3K途径在人癌症中最常见地被活化，并且在致癌 作用中的重要性被充分确立(SamuelsY和EricsonK.OncogenicPI3Kanditsrolein cancer.CurrentOpinioninOncology,2006;18:77-82)。信号传递的起始开始于磷脂 酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)的磷酸化以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3是一种 关键性的第二信使，其将含有普列克底物蛋白同源性结构域的蛋白募集至细胞膜，所述蛋 白在此处被活化。这些蛋白中被研究的最多的蛋白是促进细胞存活、生长和增殖的AKT。

PI3K家族由15种共享序列同源性（特别是在它们的激酶结构域内）、但是具有不同 底物特异性和调节模式的蛋白组成(VivancoI和SawyersCL.The phosphatidylinositol3-kinase-AKTpathwayinhumancancer.NatureReviews Cancer,2002;2:489-501)。I类PI3K是由与几种调节亚基（被统称为p85）之一形成复合物 的p110催化亚基组成的异源二聚体，并且已经在肿瘤发生的背景下进行了最广泛的研究。 1A类PI3K催化亚基包含p110α、p110β和p110δ同种型，它们与由3个单独基因编码的5种不同 调节亚基之一结合。单独的一类1BPI3K催化同种型p110γ与2个结合的调节亚基之一相互 作用(CrabbeT,WelhamMJ,WardSG,ThePI3Kinhibitorarsenal:chooseyour weaponTrendsinBiochemSci,2007;32:450-456)。1类PI3K主要负责磷酸化关键性的 PIP2信号传递分子。