[发明专利]用于治疗癌症和病毒感染的免疫受体调节

说明书

技术领域

本发明涉及免疫受体CD96。更具体地，本发明涉及CD96的抑制，从而提高 免疫系统靶向肿瘤和其他能逃逸免疫系统的疾病或病症的能力。

背景技术

有效免疫应答的进展需要通过若干免疫的检查点(checkpoint)。通路可能需 要兴奋性共刺激信号传导的存在或者负面的或共抑制信号传导的逃避，负面的或 共抑制信号传导作用于降低或终止免疫活性。免疫球蛋白超家族在这种免疫应答 的协调中占据着核心重要地位，并且CD28/细胞毒T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4):B7.1/B7.2受体/配体组代表了这些免疫调节因子的原型实例。这些检 查点的部分作用是监视不需要的和有害的自主(self-directed)活性的可能性。虽 然这是一种必要的功能，有助于自体免疫的预防，但是它可能充当旨在靶向恶性 的自体细胞的成功的免疫治疗的障碍，其中恶性的自体细胞主要显示与它们所衍 生来自的细胞相同的表面分子阵列。旨在克服这些外周耐受机制的治疗，特别是 通过封闭在T细胞上抑制性检查点，提供了产生抗肿瘤活性的潜力，或者作为单 一治疗或与其他治疗协同作用，直接或间接的提高肿瘤表位提呈至免疫系统。此 种抗T细胞检查点的抗体在晚期人类癌症的早期临床试验中显示出前景。

此外，自然杀伤(NK)细胞是限制早期肿瘤生长和转移的关键的先天(innate) 淋巴细胞¹。NK细胞功能同样是通过广泛的激活和抑制受体的信号传递的整合来 调节²。例如，病原体来源的或压力诱导的配体被激活受体如NCR、NKG2D、或 DNAM-1识别，刺激NK细胞细胞毒性和促炎介质的分泌，如干扰素γ(IFN-γ)³。 相反地，抑制性受体保护靶细胞免受NK细胞介导的杀伤⁴。这些受体主要地识别 MHCI类和MHCI类相关分子，以及包括KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)和 LIR(白细胞免疫球蛋白样受体)家族，小鼠中Ly49家族和在两物种中的 CD94/NKG2异二聚体。

最近已描述了免疫球蛋白超家族成员的新出现的组与粘连蛋白和粘连蛋白样 (necl)家族的配体相互作用，影响NK细胞和T细胞功能⁵。这些包括CD226 (DNAM-1)⁶、CD96(TACTILE)⁷、TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域)^8,9、 和CRTAM(I类限制性T细胞相关分子)¹⁰。DNAM-1和TIGIT是该家族最广泛 研究的成员，并且它们共享共同的配体，CD155(necl-5；PVR)和CD112(粘连蛋 白-2；PVRL2)^8,11。TIGIT还结合额外的配体CD113(PVRL3)⁸。据报道，在NK细 胞上DNAM-1和TIGIT的功能是平衡的(counter-balancing)¹²。在体外，DNAM-1 加强NK细胞对广泛的肿瘤细胞的细胞毒性^13,14，并且在体内对肿瘤的免疫监视至 关重要^13,15,16。相反地，TIGIT携带ITIM基序，并且已经提出与抑制性Ly49或 KIR与MHCI类分子的相互作用相似地防止自体组织损伤¹⁷。确实，在体外CD155 结合(engagement)TIGIT已经显示了限制NK细胞的IFNγ产生和细胞毒性^18,19。 然而在体内，NK细胞生物学中TIGIT的作用相对于其他粘连蛋白受体DNAM-1 和CD96仍有待评估。

尽管在20年前已被克隆⁷，关于CD96，与DNAM-1和TIGIT共享CD155配 体的其他Ig家族成员所知甚少^20,21。在人类中，CD96表达主要局限于NK细胞、 CD8T细胞、和CD4T细胞⁷。CD96的主要配体是CD155，但是还有报道CD96 与CD111(粘连蛋白-1)有关，并且在促进NK和T细胞粘附中起作用^21,22。

发明内容