[发明专利]用于中和半乳糖凝集素1(Gal1)的抗-Gal1单克隆抗体及其片段

说明书

发明背景

半乳糖凝集素1(Gal1)是高度保守的糖结合蛋白家族的成员，其通过特异性识别 N-或O-连接的多糖分支上的N-乙酰乳糖胺(Gal-β1-4-NAcGlc)残基来调节免疫应答并促进 肿瘤免疫逃逸(Juszczynski等人(2007)ProcNatlAcadSciUSA.104:13134-13139； Rabinovich和Croci(2012)Immunity36:322-335；Rabinovich和Toscano(2009)Nat.Rev Immunol.9:338-352；Rubinstein等人(2004)CancerCell5:241-251)。

Gal1通过与特异性唾液酸化的细胞表面糖蛋白(例如CD45、CD43和CD7)相互作用 来选择性诱导细胞毒性T细胞以及T辅助(Th)1和Th17细胞的凋亡(Toscano等人(2007) Nat.Immunol.8:825-834)。由于Th2细胞和调节性T(Treg)细胞缺乏结合Gal1的糖蛋白基 序，因此Gal1放过了这些细胞并且促进了免疫抑制性的Th2/Treg富集的肿瘤微环境 (Toscano等人(2007)Nat.Immunol.8:825-834)。Gal1还促进调节性T(Treg)细胞的扩增 (Juszczynski等人(2007)ProcNatlAcadSciUSA.104:13134-13139；Toscano等人 (2007)Nat.Immunol.8:825-834)，并且Gal1-多糖的相互作用加强缺氧驱动的肿瘤血管生 成(Croci等人(2012)J.Exp.Med.209:1985-2000)。

这些分子机制构成了Gal1促进经典霍奇金淋巴瘤(cHL)效应的基础。cHL是B细胞 恶性肿瘤，在北美和欧洲每年约有20,000名新患者被诊断患有此病；这些患者中>90％是青 壮年。cHL包括在广泛的Th2/Treg偏离的炎性浸润中的少数恶性霍奇金里德-斯特恩伯格 (HRS)细胞(Küppers等人(2002)Ann.Oncol.13:11-18；Juszczynski等人(2007)ProcNatl AcadSciUSA.104:13134-13139；Küppers(2009)Nat.Rev.Cancer9:15-27)。HRS细胞过 表达Gal1，且Gal1选择性杀死Th1和细胞毒性T细胞并且促进免疫抑制性的Th2/Treg为主的 HL微环境(Juszczynski等人(2007)ProcNatlAcadSciUSA.104:13134-13139)。HRS细 胞缺乏B细胞受体介导的信号并且依赖于由转录因子(例如NF-κB和激活蛋白1(AP1))激活 的替代性存活和增殖通路(Küppers等人(2002)Ann.Oncol.13:11-18；Mathas等人(2002) EMBOJ.21:4104-4113；Schwering等人(2003)Mol.Med.9:85-95)。在cHL中，肿瘤细胞表现 出组成性的AP1活化，表达高水平的AP1组分(cJun和JunB)，并且依赖于AP1介导的增殖信 号(Mathas等人(2002)EMBOJ.21:4104-4113；Juszczynski等人(2007)ProcNatlAcad SciUSA.104:13134-13139；Rodig等人(2008)Clin.CancerRes.14:3338-3344)。虽然原 发性cHL具有活跃的炎性浸润性，但存在极少的有效的宿主抗肿瘤免疫应答的证据。反应性 T细胞群主要包括Th2型以及CD4+CD25hiFoxP3+调节性的T细胞，其直接抑制免疫应答并且 保护HRS细胞免受免疫攻击(Re等人(2005)J.Clin.Oncol.23:6379-6386；Marshall等人 (2004)Blood103:1755-1762；Gandhi等人(2006)Blood108:2280-2289)。Th1和自然杀伤 细胞以及细胞毒性T细胞明显不足。