[发明专利]组合的药物组合物

说明书

本国际专利申请要求于2013年8月8日提交的欧洲专利申请EP 13003964.7的优先权，该申请以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及新的“组合的药物组合物”，更具体地涉及用于治疗癌症 的特异性IL-15超激动剂和拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗 体的组合。

背景技术

适应性免疫响应涉及称为T细胞和B细胞的两种主要淋巴细胞类别的活 化、选择和克隆性增殖。当遭遇抗原后，T细胞增殖并分化为抗原特异性效 应细胞，而B细胞增殖并分化为抗体分泌细胞。

T细胞的活化是一个多步骤的过程，这一过程需要T细胞和抗原呈递细 胞(APC)之间的若干信号传导事件。对于T细胞活化的发生，必须有两种信 号传递至静息T细胞。

第一种信号由抗原特异性T细胞受体(TcR)介导，并赋予免疫响应特异 性。

第二种共刺激信号调节响应的幅度并通过T细胞上的辅助受体传递。这 些受体包括免疫抑制受体(例如CTL-A4、PD-1或抑制性KIR)和共刺激受 体(例如CD40、4-1BB、OX-40或糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(TNFR) 相关蛋白(GITR))。

根据免疫抑制受体的抑制或共刺激受体的活化，已经开发了多种治疗策 略来增强免疫系统的抗肿瘤响应。

事实上还设想了组合的策略。现在，根据所测试的化合物得到的结果具 有很大的不确定性。

发明概述

现在，发明人展示了其命名为RLI的特异性化合物和拮抗T细胞活化 的抑制中牵涉的免疫通路的抗体的组合，这种组合导致很高比例的肿瘤消 退，而这种消退是基于仅采用RLI或免疫抑制受体拮抗剂所获得的肿瘤消 退不能想象的。

此外，采用低剂量的组合也获得这一协同作用，在该低剂量的组合中 低剂量的RLI与低剂量的抗-PD1组合。惊奇的是，与前述组合相比，这 一组合提供了强的、协同的肿瘤生长抑制。

这种强的协同作用能够想到新的疗法。

因此，本发明涉及一种用于治疗受试者的癌症的适于同时、单独或顺序 施用的组合的药物组合物，所述组合的药物组合物包含：

1)缀合物，所述缀合物包含：(i)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基 酸序列的多肽，和(ii)包含IL-15Rα的sushi结构域或其衍生物的氨基酸序列 的多肽；编码所述缀合物的多核苷酸或包含这种多核苷酸的载体；和

2)拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体或其片段，编码所 述抗体或其片段的多核苷酸，或包含这种多核苷酸的载体，

作为用于治疗受试者的癌症的同时、单独或顺序使用的组合制剂。

第二方面，本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的 受试者同时、单独或顺序地施用治疗有效量的如下物质的步骤：

1)上述缀合物，编码所述缀合物的核酸序列，或包含这种多核苷酸的 载体，和

2)拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体或其片段，编码所 述抗体或其片段的核酸序列，或包含这种多核苷酸的载体。

附图说明

图1示出了用于小鼠癌症模型的BIOXCELL抗-PD1注射实验规程。

图2示出了CT26模型中存在的TIL。

图3示出了小鼠中抗-PD1(RPMI1-14)和RLI的组合疗法。

图4示出了对于抗-PD1/RLI组合治疗的小鼠的存活。

图5示出了用于小鼠癌症模型的注射实验规程。

图6示出了小鼠中抗-PD1(mBAT)和RLI的组合疗法。

发明详述

缀合物