[发明专利]用于肺癌诊断的组合物、方法和试剂盒

说明书

本发明提供用于鉴定生物标记物蛋白的方法，与健康受试者或患有第二种肺病况的受试者相比，在患有第一肺病况的受试者中所述生物标记物蛋白表现出差异表达。本发明还提供包含这些生物标记物蛋白的组合物和使用这些生物标记物蛋白或其小组以诊断、分类和监测各种肺病况的方法。本文提供的方法和组合物可被用来诊断或将受试者分类为患有肺癌或非‑癌病况，并被用来在不同类型的癌症(例如，恶性对良性，SCLC对NSCLC)之间进行区分。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年7月26日提交的U.S.S.N. 61/858,760的优先权和权益，其内容通过引用以其整体结合到本文中。

发明背景

肺病况，且特别是肺癌，存在着重大诊断挑战。在许多无症状的患者中，放射性筛查，例如计算机断层成像(CT)扫描，是诊断范式的第一步。肺结节(PN)或不确定性结节位于肺中，并常常在筛选这两类高危患者期间或附带被发现。由于越来越多数量的患者易于获得卫生保健服务、筛选技术的迅速采用和人口老龄化，经鉴定的PN的数量预计将上升。在美国，估计每年有超过3百万例PN被鉴定。尽管绝大多数PN是良性的，但有些是恶性的，导致额外的干预措施。对于被认为是低风险的恶性结节的患者，目前的医疗实践规定每3-6个月扫描，持续至少两年，以监测肺癌。PN识别与诊断之间的时间段是医疗监测或“警惕等待”的时间并由于重复成像研究可能会诱导患者的压力，导致重大风险和费用。如果对被发现患有良性结节的患者进行活组织检查，则增加了不必要的成本和对患者的潜在的伤害。为了切除用于组织活检和诊断的样本，主要外科手术是需要的。所有这些程序与对患者的风险有关，包括：疾病、损伤和死亡以及高的经济成本。

通常，PN由于其在肺中的大小和/或位置而不能经活检来确定它们是否是良性或恶性的。然而，PN与循环系统关联，因此如果是恶性的，癌症的蛋白标志物可以进入血液并提供用于确定是否PN是恶性或不是恶性的信号。

需要可以代替或补充用于患有PN患者的现有诊断方法的诊断方法以改进诊断，减少成本和最大限度地减少对患者的侵入性程序和并发症。

发明简述

本发明提供用于鉴定蛋白标记物以鉴定、诊断、分类和监测肺病况，特别是肺癌的新的组合物、方法和试剂盒。本发明使用一种多重测定法以区别良性肺结节与恶性肺结节，以分类罹患或未罹患肺癌的患者。本发明可用于表现出肺癌症状，但没有肺结节的患者。

本发明提供一种测定受试者的肺病况为癌症的可能性的方法，其通过以下步骤进行：测量从受试者获得的样品中的蛋白质丰度；基于蛋白质丰度和FRIL_HUMAN和COIA1_HUMAN之间的蛋白-蛋白(数学)相互作用，计算癌症得分的概率；和如果得分低于预定得分，则排除受试者的癌症。当癌症被排除时，受试者不接受治疗方案。治疗方案包括例如肺功能测试(PFT)、肺成像、活组织检查、手术、化疗、放疗，或其任何组合。在一些实施方案中，成像是x-射线、胸部计算机断层成像(CT)扫描或正电子发射断层成像(PET)扫描。

本发明还提供一种确定受试者的肺病况存在的可能性的方法，其通过以下步骤进行：测量从受试者获得的样品中的蛋白质丰度，基于蛋白质丰度和FRIL_HUMAN和COIA1_HUMAN之间的蛋白-蛋白(数学)相互作用，计算癌症得分的概率；和如果得分等于或大于预定得分，则得出存在所述肺病况的结论。预定得分可通过对作为参照人群的一部分的多个受试者打分来确定。所述肺病况是肺癌例如，非-小细胞肺癌(NSCLC)。受试者处于发生肺癌的危险中。癌症的可能性可通过与得分有关的敏感性、特异性、阴性预测值或阳性预测值来确定。