[发明专利]治疗脑疾病的方法和组合物

说明书

本公开内容提供治疗疾病或传递治疗剂至哺乳动物的方法，其包括给予哺乳动物的枕大池和/或脑室含有载体的rAAV颗粒，所述载体包含插入在一对AAV反向末端重复序列之间的编码治疗性蛋白的核酸，给予的方式使得进入脑脊液(CSF)的细胞表达所述治疗剂并在某些实施方案中分泌所述治疗剂进入CSF以分布到脑中。

相关申请

本申请要求2013年7月26日提交的美国临时专利申请号61/859,157的优先权，其全文通过引用结合到本文中。

背景

基因转移现在被广泛认为是一种在细胞和分子水平上分析生物学事件和疾病过程的强有力的工具。最近，应用基因疗法治疗人类疾病，无论是遗传的(如，ADA缺乏)或后天获得的(如，癌症或感染性疾病)，已受到相当的关注。随着改进的基因转移技术的出现和不断扩大的有缺陷的基因相关疾病库的鉴定，基因疗法已从治疗理论快速地发展到实践现实。

传统上，基因疗法已被定义为一个程序，其中外源基因被引入患者的细胞，以纠正先天遗传错误。虽然超过4500种人类疾病目前被归类为遗传的，但仅确定了相对较少的这些疾病的人类基因组中的特定突变。直到最近，这些罕见的遗传性疾病代表基因治疗努力的唯一目标。因此，到目前为止，大多数NIH批准的基因疗法方案已涉及将缺陷基因的功能拷贝引入具有已知先天遗传错误的个体的体细胞。仅仅在最近，研究者和临床医师已开始意识到，大多数人类癌症、某些形式的心血管疾病和许多退行性疾病也具有重要的遗传成分，并且为了设计新基因疗法的目的，应该被认为是“遗传性病症”。因此，基因疗法最近已被广泛地定义为通过将新的遗传信息引入受影响的生物体而纠正疾病表型。

在体内基因疗法中，转移的基因被原位(即在受体内)引入受体生物的细胞。体内基因疗法已在几种动物模型中进行了检查。几种最近的出版物已报道直接原位基因转移至器官和组织例如肌肉、造血干细胞、动脉壁、神经系统和肺的可行性。也有报道DNA直接注入骨骼肌、心肌和将DNA-脂质复合物注入脉管系统，体内产生插入基因产品的可检测的表达水平。

治疗中枢神经系统疾病，如脑的先天性遗传疾病，仍然是一个棘手的问题。这样的例子是溶酶体贮积病和阿尔茨海默氏病。总的来说，溶酶体贮积病(LSD)的发病率在世界范围是每10,000出生婴儿中有1例，和在65%的病例中，有显著的中枢神经系统(CNS)受累。这些病症中缺乏的蛋白，当静脉递药时，不穿过血脑屏障，或当直接传递给脑时，不能广泛分布。因此，需要开发用于CNS缺陷的疗法。

简述

本发明提供一种传递治疗剂(如，蛋白或核酸)至哺乳动物的中枢神经系统的方法，其包括以有效感染细胞的方式给予哺乳动物的枕大池包含AAV衣壳蛋白和载体的rAAV颗粒，所述载体包含插入在一对AAV反向末端重复序列之间的编码治疗剂的核酸，所述细胞与哺乳动物的脑脊液(CSF)接触，以致细胞在哺乳动物中表达治疗剂。

本发明提供一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括以有效感染细胞的方式给予哺乳动物的枕大池包含AAV衣壳蛋白和载体的rAAV颗粒，所述载体包含插入在一对AAV反向末端重复序列之间的编码治疗剂的核酸(如，治疗性核酸或核酸编码蛋白质)，所述细胞与哺乳动物的脑脊液(CSF)接触，其中细胞表达治疗剂以治疗疾病。