[发明专利]包含透明质酸和甲哌卡因的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含透明质酸或其盐的无菌且可注射的组合物领域，尤其是软 组织填充物组合物，用于特别是增强和/或修复软组织，包括牙周组织，尤其用 于治疗角蛋白材料如皮肤的缺陷和瑕疵。本发明还涉及相关的方法。

背景技术

已经努力开发对纠正皮肤缺陷，如疤痕和皱纹或对增强受试者的组织有用 的组合物，以改善皮肤，特别是面部皮肤的外观。纠正这样的缺陷所用的主要 方法涉及向临近目的或所需组织增强的皮肤的真皮皮层中注射填充物组合物。

透明质酸是细胞外基质(ECM)的主要组分。因此，主要在皮肤上发现大 量的透明质酸。它也是关节软骨基质的主要生理学上的组分且在滑液中尤其丰 富。

因此，透明质酸，其酸或盐形式，是主要用作用于组织工程应用，特别是 用于真皮组织或其他软组织像牙龈组织的增强的可注射填充物材料的生物材 料。

透明质酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺重复单元组成的线性非 硫酸化的糖胺聚糖(TammiR.,AgrenUM.,TuhkanenAL.,TammiM.Hyaluronan metabolisminskin.ProgressinHistochemistry&Cytochemistry29(2):1.-81, 1994)。

在皮肤中，透明质酸主要是由真皮成纤维细胞和表皮角质形成细胞合成 (TammiR.，同上所引)。凭借其残基带有负电荷，透明质酸充当水泵用于保持 皮肤的弹性。

另外，ECM是对组织具有结构性和调节作用的动态结构。ECM由胶原蛋白 和弹性蛋白，还有基本物质，主要是水、矿物质和蛋白聚糖组成。该基质赋予 皮肤充盈和坚实、弹性和色泽的机械性能。

关于皮肤，则发现，随着年龄的增长，透明质酸的量和它的聚合度减小， 导致保留在结缔组织量中水的量的下降。

同时，ECM组分主要被称为基质金属蛋白酶或MMP的内肽酶型酶降解。

最后，细胞防御的减小增加由外部应力如氧化应激引起的损伤和失调。

然后皮肤经历老化过程，导致角质物质的，特别是皮肤的缺陷和瑕疵的外 观。

在皱纹填充物，主要由透明质酸组成的凝胶的领域，出现化学交联的情况 下，在旁侧皮内注射填充凹陷乳房。交联能增加皮肤内产品的持久性。这样的 基于透明质酸的凝胶，如有必要的话交联的，通过由真空皮肤皱纹产生的填充 物的机械作用使得皱纹减少。

然而，已知这样的凝胶的注射往往使患者产生疼痛感，如果凝胶是高粘性 和/或弹性的，则这种感觉进一步加剧。

现在，为了克服这个技术问题，在局部麻醉剂下可使用基于透明质酸的主 要填充物，以确保更大的患者舒适度。该局部麻醉剂仅为利多卡因，剂量约0.3％。

然而，已知利多卡因考虑到其血管舒张性质可能显示的缺点指由患者体内 的过快吸收和有时加剧血肿的发生，为了明显的美感原因，血肿是尽可能避免 的。克服上述问题的一种解决方案可包括施用与血管收缩剂，尤其是肾上腺素 相关的利多卡因(J.Endod.2013年5月；39(5):597-9)。然而，血管收缩剂像 肾上腺素的存在，可能需要添加防腐剂，防腐剂对患者并不总是惰性的，可能 导致过敏。

因此，仍然需要开发主要由透明质酸组成的凝胶，产生化学交联的情况， 它克服了上述在注射过程中对患者的疼痛感的技术问题且也不涉及任何过敏问 题，也不加剧血肿的发生。

发明内容

根据第一方面，本发明涉及一种方法，至少包括通过注射施用给需要其的 患者：

(a)至少有效量的透明质酸或其盐；和

(b)至少有效量的甲哌卡因或其盐作为麻醉剂，

所述甲哌卡因在透明质酸之前施用或与透明质酸同时施用。

根据特定的方面，本发明的方法旨在软组织增强。

目标组织可以是皮肤，但也可以是牙龈组织。

尤其是，本发明的方法可以有效地(i)用于预防和/或治疗皮肤的表面外观。