[发明专利]包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的抗痤疮组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含胆汁酸脂肪酸缀合物的药物组合物以及使用其用于 治疗与改变的皮肤皮脂水平相关的状况的方法，所述状况诸如寻常痤疮。

发明背景

皮脂是主要从皮脂腺合成和分泌的相对非极性脂质(诸如甘油三酯、 油、蜡和脂肪)的混合物。人类皮脂腺是全质分泌组织，所述全质分泌分 泌组织是毛皮脂单位(PSU)的一部分。皮脂腺与毛囊连接并存在于大多 数皮肤表面。全质分泌分泌物，诸如皮脂，是由腺体中分泌细胞的裂解形 成的。全质分泌分泌物首先在腺体中存在的分泌细胞内产生。然后这些分 泌细胞破裂以释放(分泌)这些细胞的内含物到腺体的内腔或内部空间中。 皮脂通常通过通常被称为毛孔的囊开口被排空到皮肤表面上。

分泌的皮脂为皮肤外表面提供包被。虽然皮脂通常帮助润滑、润湿和 保护皮肤，其产生在皮肤状况的发病机制中起到关键作用，所述皮肤状况 诸如痤疮和皮脂溢(一种异常增加的皮脂分泌和排出)。已知异常皮脂产 生促进黑头粉刺的形成，并且增加的皮脂产生是可导致痤疮发生的早期事 件之一。皮脂分泌的增加在许多人中发生，开始于约9岁并持续增加至最 高达17岁，此时通常达到皮脂分泌的成人水平。这一增加的皮脂产生的 时期是大多数痤疮病例发生之时。

在美国和其他国家，寻常痤疮是受治疗最多的皮肤状况之一。尽管已 知许多其他不同且临床上不同形式的痤疮，寻常痤疮通常被简单地称为“痤 疮”。痤疮影响许多少年和成人。

寻常痤疮是皮肤的毛皮脂单位的疾病。痤疮的发病机制是复杂的、未 被完全了解的，并且通过至少以下四个因素的相互作用定义：来自皮脂腺 的增加的皮脂产生、囊的上部的超角质化、痤疮丙酸菌(Propionibacterium acnes，P.acnes)对毛皮脂单位的定殖和炎症介质释放至所述囊和周围表皮。

存在四个治疗痤疮的主要策略，每个策略针对上述因素中至少一种的 治疗。一个策略是矫正囊角质化的改变的方式，所述囊角质化的改变的方 式作为痤疮的结果发生。第二个策略是降低皮脂腺活性和皮脂产生。第三 个策略是降低毛囊细菌群体的大小，且特别地，减少毛囊的痤疮丙酸菌细 菌的数量。第四个策略是抑制细胞外炎症介质(例如细胞因子和炎症细胞) 的产生和/或其作用。重要的是，这些治疗策略的大部分受有限的效力或不 需要的副作用之苦，并因此这些策略中的几个可以结合用于治疗。

已经使用几类组合物来实行这些不同的痤疮治疗策略。异维甲酸和维 生素A衍生物代表一类这样的组合物。异维甲酸通过减少基底皮脂细胞的 增殖、以最高达90％减少皮脂生产和抑制皮脂细胞分化来减小皮脂腺的大 小。可以从适合局部或口服施用的剂型获得异维甲酸。异维甲酸的口服施 用引起严重痤疮的治疗的革命。这是由于异维甲酸是第一个能够改变囊角 质化、改变皮脂产生并产生抗炎效果的药物。不幸的是，异维甲酸是已知 的致畸因子并可以引起发育不良。许多其他严重的副作用也与异维甲酸治 疗的口服施用有关。这些副作用包括精神紊乱，例如抑郁症和精神异常， 以及颅内高压、急性胰腺炎、升高的血脂水平、听力损伤、肝脏毒性和炎 症性肠病。局部地，已知视黄酸是主要刺激物。类视黄醇，其通常用于痤 疮的治疗，已显示出在0.6-3*10⁵M的范围内对成纤维细胞和上皮细胞有 细胞毒性(Varani等.JournalofInvestigativeDermatology(1993)101, 839-842)，并增加上皮细胞死亡(Ding等.InvestOphthalmolVisSci.2013Jun 26；54(6):4341-50)。

脂肪酸胆汁酸或胆汁盐缀合物(FABAC)，也被称为胆汁酸脂肪酸缀合 物(BAFAC)，是可用于改善与胆汁酸或胆固醇代谢相关的状况的合成分子 家族。FABAC被认为降低血液胆固醇浓度，降低肝脏脂肪水平以及溶解 胆结石(Gilat等,Hepatology2003；38:436-442；和Gilat等,Hepatology2002； 35:(597-600)。