[发明专利]二环抑制剂

说明书

本发明涉及作为血浆激肽释放酶(plasma kallikrein)的抑制剂的二环衍生物并且涉及含有这样的衍生物的药物组合物和这样的衍生物的用途。

发明背景

本发明的二环衍生物是血浆激肽释放酶的抑制剂并且具有大量治疗应用，尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。

血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等，″Kallikrein-Kinin Cascade(激肽释放酶-激肽级联)″，Encyclopedia of Respiratory Medicine(呼吸医学百科全书)，p483-493；J.W.Bryant等，″Human plasma kallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统：生理生化参数)″Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂)，7，p234-250，2009；K.D.Bhoola等，Pharmacological Rev.，1992，44，1；和D.J.Campbell，″Towards understanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement of kinin peptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)″，Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000，33，665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli，Nature Rev.，Drug Discovery(药物发现)，2004，3，845-852)。

血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpin C1 esterase inhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann″Ecallantide(DX-88)，a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery(用于治疗遗传性血管水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)″Expert Opin.Biol.Ther.8，p1187-99)。