[发明专利]皮肤浅化组合物

说明书

本发明涉及局部皮肤浅化(lightening)组合物，特别涉及局部皮肤浅化组合物， 其包含：

(a)式(I)化合物：

或其盐；

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅可以独立地选自-H、-卤素和甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔 丁基基团；和

(b)皮肤病学上可接受的载体。

理想的肤色是世界各地、特别是在亚洲的主要的未满足的消费者需求。消费者特 别期望均匀的肤色、没有老年斑(晒斑)、没有色素沉着过度和较浅的整体皮肤色调(skin tone)。一种解决方案是使用降低皮肤中的黑素细胞的活性的生物活性物。这些细胞，存在 于表皮的基底层中，产生深色的色素-黑色素并在被称为黑素体的小输出囊泡(export vesicle)中将其输出至邻近的角质形成细胞。在文献中也充分描述了减少黑色素合成的化 合物当局部施用于皮肤时将减少随着时间经过的皮肤暗沉，并且可以产生更均匀的皮肤色 调。

酪氨酸酶是针对调节黑素细胞色素产生的非常流行的一个目标。然而酪氨酸酶的 有效的抑制剂受到了导致诸如黑素细胞死亡、永久色素脱失、刺激和过敏性反应的安全问 题的困扰。通常，有效的抑制剂杀死黑素细胞(例如对苯二酚)或引起致敏反应。因此非常需 要通过供替代的安全机制起作用的安全且有效的对皮肤色素产生的抑制剂。

Thanigaimalai等人(Bioorganic&MedicinalChem.Letters，21，6824-6828 (2011))描述了一系列1-苯基硫脲和1,3-二取代的硫脲针对黑色素瘤B16细胞系中的黑色 素形成和蘑菇酪氨酸酶效果的研究。1-苯基硫脲的酪氨酸酶抑制活性平行于它们的黑素生 成抑制。因此，在1-苯基硫脲的黑素瘤B16细胞中的黑色素生成抑制可为对酪氨酸酶的抑制 的结果。然而，1,3-二取代的硫脲表现为不抑制酪氨酸酶的黑素生成抑制剂。

CN1903203(复旦大学)公开了将多取代的酰基硫尿嘧啶衍生物用于制备抗病 毒药物。

US2006/0135618(Jean等人)公开了包含至少一种通式的硫脲(generic thiourea)或者其一氧化物衍生物或二氧化物衍生物中的至少一种或其混合物的药物或化 妆品组合物。该药物有利地用于抑制酪氨酸酶并且用作抗诱变和抗致癌剂。

US2002/0044914(Dooley等人)公开了使用一组选自苯并咪唑、苯基硫脲、苯基硫 醇(phenylthiol)、苯胺、双环酚和多环酚、噻吩胺和硫代苯甲酰胺(benzothiamide)的化合 物减少皮肤中的色素沉着的方法和制剂。

JP5632460(NihonTokushuNoyakuSeizo)公开了可用于控制某些致病真菌的 具有通式的酰基吡啶基硫脲衍生物。

Liu等人(Chem.Res.ChineseUniversities，26(6)，929-932(2010))公开了衍 生自2,4-二氯苯氧乙酰(硫)脲和S-(+)-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰胺的一系列化合物的合 成以及随后针对除草和杀真菌活性对它们进行的测试。

本发明人已观察到，所选择的具有相同的通式结构的化合物能够有效地减少包含 角质形成细胞和黑素细胞的人类细胞活体皮肤替代物(humancelllivingskin equivalent)(所谓的Melanoderms^TM)中的黑色素。Melanoderms^TM是含有人类角质形成细胞 和黑素细胞两者的体外3D活体皮肤替代物并被用作化合物对人类皮肤功能的体内影响的 接近的模拟物。此外，所选择的化合物减少黑色素的所通过的机制并不是通过酪氨酸酶抑 制。

因此，上述的通式结构描述了以安全和有效的方式抑制色素产生并且可以用来有 益地改变肤色和治疗色素沉着过度病症的化合物。

发明概述

在本发明的第一个方面，提供了局部皮肤浅化组合物，所述局部皮肤浅化组合物包含：

(a)式(I)化合物：

或其盐；