[发明专利]2’-脱氧-2’;2’-二氟四氢尿苷的合成途径

说明书

本发明涉及用于合成2′‑脱氧‑2′，2′‑二氟四氢尿苷化合物的方法和中间体。

优先权声明

本申请要求2013年10月29日提交的美国临时申请序列号 61/896,703的权益，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及用于合成2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷化合物的方法和中间体。

发明背景

几种重要的化疗化合物是核苷酸胞苷的类似物，包括地西他滨(decitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷(ara-C)、替扎他滨(tezacitabine)、5-氟-2′-脱氧胞苷和cytochlor。作为胞苷的类似物，这些化合物被胞苷脱氨酶(CDA)降解，该酶使所述化合物降解成非活性代谢物。CDA的存在限制了胞苷类似物的效力，从而需要施用更高和/或更频繁剂量的类似物以实现治疗益处。

一种克服该问题的方法是与胞苷类似物一起共施用CDA抑制剂，从而阻止类似物的降解。一类CDA抑制剂为2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷化合物。美国专利第8,268,800号(以引用的方式整体并入本文) 公开了这种类别的化合物，包括化合物1：

存在对制备用于治疗癌症和其它病症的方法的CDA抑制剂例如 2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷的更有效方法的需求。

发明实施方案概述

本发明涉及开发用于合成2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷化合物的更有效方法以及参与所述合成的中间体。先前的合成方法并不方便，因为其需要高压氢化以及使用制备级HPLC来分离最终的化合物。本方法由于以下方面中的任何一个而可以实现效率提高：(i)其减少最终化合物中的杂质的数量，这意味着(ii)最终化合物可以通过沉淀或结晶 (例如，将差向异构体的混合物转化为所需化合物的结晶诱导的非对映选择性转化(CIDT))来纯化，以及因此(iii)产生收率提高的所需差向异构体。

因此，本发明的一个方面涉及式I的化合物：

其中R是羟基保护基；

R₁是H、羟基保护基或不存在；

------为键或不存在；且

------当R₁是H或羟基保护基时为不存在；

或其盐、或对映体或非对映体。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：

或其盐、或对映体或非对映体。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式III的结构：

或其盐、或对映体或非对映体。

本发明的另一个方面涉及一种制备化合物1(命名为 (4R)-1-[(2R，4R，5R)-3，3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-4-羟基四氢嘧啶-2(1H)-酮))：

或其盐的方法；

所述方法包括在催化剂的存在下使化合物1从化合物2的溶液沉淀或结晶：

本发明的另一个方面涉及一种制备化合物1：

或其盐的方法；

所述方法包括以下步骤：