[发明专利]增强对结核病的免疫

说明书

相关申请的引用

本申请要求享有于2013年8月30日提交的、名称为“增强对结核病的免疫”的美国临时 专利申请No.61/872,391的优先权，其全文通过引用并入本文。

序列表

本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表并以其整体通过引用并入本文。所述 ASCII拷贝创建于2014年8月28日，名称为3022.023.PCT_SL.txt，大小为3,682字节。

背景技术

1.发明领域

本发明涉及用于治疗疾病或病症和/或增强患者免疫系统的组合物和方法，并且特别 是非天然存在的物质的疫苗和用于治疗和/或增强免疫系统以对抗结核分枝杆菌 （Mycobacteriumtuberculosis）感染的疫苗接种方法。

2.背景技术

结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）是分枝杆菌科 （Mycobacteriaceae）中的病原菌种，并且是大多数结核病（TB）病例的致病物。该属的另一 物种是麻风分枝杆菌（M.leprae），麻风病的病原物。MTB于1882年由RobertKoch首次发 现，结核分枝杆菌具有不寻常的、复杂的、富含脂质的细胞壁，这使得该细胞不能被革兰氏 染色。作为替代，抗酸检测技术被用于做出诊断。结核分枝杆菌在生理学上是高度好氧的并 且需要显著水平的氧气以保持活力。主要作为哺乳动物呼吸系统的病原体，MTB一般经吸入 并在百分之五到十的个体中将会发展成急性肺部感染。其余的个体将彻底清除感染或者此 感染可能潜伏下来。尚不清楚免疫系统是如何控制MTB，但是据信细胞介导的免疫起到了关 键的作用（Svenson等人，HumanVaccines,6-4:309-17,2010）。常用的TB诊断方法有结 核菌素皮试、抗酸染色和胸片。

结核分枝杆菌需要氧气以增殖，并且由于其细胞壁的高脂质含量，所以其不会保 留典型的细菌学色斑。虽然从经验的观点来看，分枝杆菌不符合革兰氏阳性菌的类别（即， 其不会保留结晶紫色斑），但由于其缺乏外层细胞膜，所以仍将其归为抗酸的革兰氏阳性 菌。

结核分枝杆菌具有超过一百种菌株变化，并且每15-20小时分裂一次，这相对于其 它类型的具有以分钟计的分裂时间的细菌（大肠杆菌可以大约每20分钟分裂一次）而言是 极为缓慢的。此微生物是小型的芽孢杆菌，其可抵抗弱消毒剂并在干燥状态下存活数周。 MTB的细胞壁含有多种组分如肽聚糖、分枝菌酸和糖脂脂阿拉伯甘露聚糖。这些部分在发病 机制和免疫中的作用仍存在争议。（Svenson等人，HumanVaccines,6-4:309-17, 2010）。

当处于肺部时，结核分枝杆菌被肺泡巨噬细胞摄取，但因为细菌的细胞壁会防止 吞噬体与溶酶体的融合，所以这些巨噬细胞不能消化细菌。具体来说，结核分枝杆菌阻断了 桥联分子，早期内体自身抗原1（EEA1）；然而，此阻断不会防止充满营养物质的囊泡的融合。 因此，细菌在巨噬细胞内不受约束地倍增。此细菌还携带UreC基因，其会防止吞噬体的酸化 并且还会通过中和活性氮介质而逃脱巨噬细胞杀伤。