[发明专利]S-乙酰基谷胱甘肽的晶型、其制备以及其在药物和营养制剂中的用途

说明书

公开了S‑乙酰基谷胱甘肽(SAG)的两种结晶形式，称为晶型A和晶型B，其可通过将SAG在水‑丙酮、水‑乙醇或水‑甲醇的混合物中在控制的条件下结晶获得。这些晶型通过X‑射线粉末衍射、IR光谱和DSC来表征。晶型A和晶型B可以有利地用作药物或营养制剂的成分。

发明领域

本发明涉及S-乙酰基谷胱甘肽(SAG)的新晶型，其可用于制备药物或营养组合物。

发明背景

谷胱甘肽(GSH)以其还原形式是构成出色抗氧化剂的化合物，并因此防止由自由基引起的对高等生物的损害。S-乙酰基-谷胱甘肽(SAG)(见图1)是其合成衍生物，其保护GSH对抗氧化，并经水解同时将其容易地释放。

GSH或γ-L-谷氨酰基L-半胱氨酰基甘氨酸是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸构成的三肽，其特征在于非典型的肽键，即该键将半胱氨酸的氮与γ谷氨酸的羧基结合。其是存在于动物和植物细胞中具有最低分子量的主要硫醇化合物(约占总量的95％)。其功能是保持许多酶和蛋白质的-SH基团的还原状态，这些酶和蛋白质的氧化(形成S-S分子内或分子间二硫桥)在大多数情况下导致所述酶或蛋白质的生物功能失活或丧失。

GSH被认为是由人体天然产生的最重要的细胞内抗氧化剂之一。但是，慢性氧化应激降低了GSH的细胞水平，通常适合借助饮食补充剂来补足其水平。

通常认为，从饮食中或使用饮食补充剂所获得的GSH摄入可以容易地被组织使用，但是事实上其并非“如此”被吸收，而是被肠内存在的γ-谷氨酰转肽酶水解为其三个构成氨基酸。在被吸收并引入血流中后，所述氨基酸分布于不同的器官中，其中它们形成氨基酸池，身体细胞利用其合成内源性GSH。因此必需使用高的口服剂量以确保有效的吸收。当Witschi等人在向七个健康志愿者口服施用GSH后对谷胱甘肽、半胱氨酸和谷氨酸盐的血液水平进行评价时，以每次多达3g剂量的给药下也未观察到显著升高(Witschi A等人,J.Clin.Pharmacol.43(6),667-1992)。

舌下施用，其保证了更好的生物利用度，可以用作GSH口服施用的替代方法。

最后，在药物领域，基于GSH的预防法是用于胃肠外、肌内或缓慢静脉内施用的某些情况，例如用于预防由使用顺铂或类似物的化学疗法导致的神经病。

使用SAG作为前体是补足身体中降低的GSH水平的好的替代方法。实际上，硫原子的乙酰化阻止了GSH的分解，并促进其经肠壁吸收，因此使得所述分子广泛地进入细胞内。

由此被组织吸收的SAG经细胞质的硫酯酶水解，通过乙酰基基团水解产生还原的GSH，其可用于其所需的全部生物功能。

向来自罹患遗传性谷胱甘肽合酶缺乏的个体的成纤维细胞培养物中加入SAG，已经证实能够有效补足细胞内GSH水平(Okun JG等人,J.Inherit.Metab.Dis.27(6),783-2004)。SAG在血浆中也更加稳定，并且已经证实在补足被病毒感染耗尽的GSH的细胞水平方面比GSH更加有效。(Vogel JU等人,Med.Microbiol.Immunol.194,55-2005)(Fraternale A等人,Antiviral Res.77,120-2008)。最后，SAG显示出有趣的非GSH依赖性活性，其在体外实验中引起某些人肿瘤细胞系凋亡。(Locigno R等人,Int.J.Oncol.20,69-2002)。

多晶形式的鉴定与表征，以及获得它们的试验条件，是设计用于营养和/或药物用途的化合物的非常重要的参数。

SAG的合成已在日本专利(见化学文摘97-7222755s)和在WO92/00320中要求保护。但是，作者仅公开了获得它的一般方法，没有以任何方式研究多晶形式的存在。