[发明专利]缓释的固体口服组合物

说明书

本发明涉及一种缓释的固体口服营养制品和/或药物组合物，所述缓释的固体口服营养制品和/或药物组合物包含：a)核心，所述核心包含甲基的供体和至少一种药学上可接受的赋形剂，和b)外部包衣，所述外部包衣包含虫胶和/或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述固体口服组合物的包衣允许甲基的供体、优选地SAMe和/或其药学上可接受的盐穿过完整的胃屏障并且以连续和完全的方式沿着整个消化道释放甲基的供体、优选地SAMe和/或其药学上可接受的盐。

技术领域

本申请涉及但不限于缓释的固体口服组合物。

领域状态

S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)存在于所有生物体中，其中其在细胞代谢中发挥最重要的甲基化剂的作用。

在人类生物体中，该重要的分子的缺乏促成若干疾病的发作，诸如骨关节炎、肝硬化、囊性纤维化、某些抑郁状态、老年病诸如阿尔茨海默病和帕金森氏病的发展。减少的SAMe水平还与心血管紊乱和神经紊乱的发展相关联，所述心血管紊乱和神经紊乱二者可推测与血浆中的同型半胱氨酸的增加相关联。

该分子以两种非对映体形式存在：(S,S)-S-腺苷-L-甲硫氨酸和(R,S)-S-腺苷-L-甲硫氨酸，其中仅第一种是生物活性形式。

该分子的固有不稳定性(即在0℃以上的温度其趋于外消旋和其化学不稳定性)，长期以来已限制了外源SAMe在其中它在饮食中的整合将是必需的情况中的使用。

SAMe主要通过口服途径施用。呈包衣的片剂或胶囊形式的SAMe固体口服制剂已允许克服其使用的其他障碍，诸如由SAMe产生的对粘膜的刺激活性和令人不愉快的味道的掩蔽。

其溶解度为pH依赖性的膜包衣的片剂在市场上被广泛使用。这些膜包衣的片剂中的许多涉及使用基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物的膜形成物，诸如例如Eudragit^TM，其提供优秀的对胃环境的耐受性并且同时确保在诸如肠的中性-碱性环境中快速并完全的溶解。然而，与在药学领域中发生的相反，Eudragit^TM至今未被接受作为用于营养产品的包衣。

与SAMe的口服使用相关的主要缺点之一是治疗所需的高剂量：通常建议用于市场上的产品的剂量相当于每天800-1600mg的SAMe离子，通常以由总日剂量的多个部分组成的若干个日剂量来施用。在一系列的临床研究中，已经阐明200-1600mg/天的剂量的SAMe的效果(Mischoulon D等，Am.J.Clin.Nutr.76(5)，1158S-2002)。尽管该分子的高溶解度，使用如此高剂量是抵消相当差的口服生物利用度必需的。在Caco-2细胞培养物中的体外细胞摄取研究报道了由SAMe显示的差的口服生物利用度如何可与分子的吸收问题而不是与其快速的代谢相关联(McMillan等,J.Pharm.Pharmacol.57,599-2005)。

所有这些显示了SAMe口服吸收如何是时间性的问题，并且增加被吸收的比例的所有解决方案可以多么有用。

在现有技术中，已经实施了一些解决方案力图设计口服制剂，所述口服制剂控制和优化SAMe从片剂的释放并且因此控制和优化其肠道吸收。

专利US8329208描述了双层包衣制剂，以改进SAMe释放特征，并在对应于消化系统的特定部分的特定pH窗(pH window)内的环境中释放最大量的分子。

制剂提供了在pH 6.0，因此以比由药典提供的用于标准肠溶包衣的通常的pH 6.8低的值，在60分钟内多达90％的膜溶解。

然而，文献中的广泛的证据显示了SAMe事实上如何在胃肠道的不同部分包括颊黏膜以不同的效率水平被吸收。这些发现结果倾向于表明将SAMe的吸收功能限定在消化系统的一小部分是不可能的。